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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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26. November 2015

Disseminierte Tumorzellen passen sich offenbar über Hochregulierung von UPR-Proteinen an hypoxisches Mileu an

Disseminierte Tumorzellen (DTC), die mesenchymale und epitheliale Eigenschaften haben, werden als Metastasen-initiierende Zellen bei Brustkrebs diskutiert. Welche Mechanismen dem Überleben von DTC zugrundeliegen, ist bislang unklar. Dass DTC das periphere Blut verlassen, ins Knochenmark kommen und dort überleben, könnte mit einer erniedrigten Sauerstoffkonzentration zusammenhängen, wodurch metabolische und molekulare Veränderungen getriggert werden. Eine Hochregulierung von UPR-Proteinen wie Protein Grp78 scheint eine zentrale Rolle zu spielen, dass Krebszellen sich an ein geändertes Milieu anpassen können.

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Hohe Grp78-Expression korreliert mit Geringdifferenzierung von Karzinomen

Ein wichtiges zellschützendes Programm, das durch Hypoxie ausgelöst wird, ist die "Unfolded Protein Response" (UPR). In dieser Untersuchung wurden DTC-Zelllinien aus dem Knochenmark von Brust-, Lungenkrebs-Patienten mit hypoxischen und hypoglykämischen Bedingungen konfrontiert. Brust- wie Lungenkrebs-Zellen passten sich bereitwillig an Hypoxie und Glukose-Mangel an: Die Hochregulierung von UPR-Proteinen, wie z.B. dem Glukose-assoziierten Protein Grp78, führte zur Bildung filamentöser Netze, was den Zellen proliferative Vorteile und Überleben trotz Glukose-Entzug ermöglichte.

Eine hohe Grp78-Expression korrelierte mit mesenchymalen Attributen von Brust- und Lungenkrebs-Zellen und einer geringen Differenzierung in klinischen Proben von Mamma- und Lungenkarzinomen.

DTC aus dem Knochenmark von Brustkrebspatientinnen enthielten zudem Grp78-positive Stress-Granula, was ebenfalls bestätigt, dass die Zellen akutem Zellstress ausgesetzt waren.

Die Untersuchung bietet eine erste Evidenz, dass die UPR in disseminierten Tumorzellen im Knochenmark von Krebspatienten aktiviert ist. Ob sich dieser Zellstress-Pathway als prädiktiver Biomarker für die rezidivierte metastasierte Erkrankung eignet, muss in weiteren Studien untersucht werden.
(übers. v. Red.)

Literatur:

Kai Bartkowiak, Marcel Kwiatkowski, Friedrich Buck et al. Disseminated tumor cells persist in the bone marrow of breast cancer patients through sustained activation of the unfolded protein response. Published OnlineFirst November 16, 2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3728. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/11/25/0008-5472.CAN-14-3728.abstract

 
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