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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Juni 2017

ASCO 2017: Follow-up-Daten von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin in der Erstlinie beim metastasierenden NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie

Aktualisierte Daten der Kohorte G1 der KEYNOTE-021-Studie nach einem Follow-up von weiteren 5 Monaten zeigten einen anhaltenden Nutzen des PD-1(Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitors Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin (Pem/Carbo) in der Erstlinie beim fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Plattenepithel-Histologie unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression. Pembrolizumab zeigte in Kombination mit Pem/Carbo eine objektive Ansprechrate (ORR, Overall Response Rate) von 56,7% (95%‑KI: 43,2-69,4) vs. 30,2% (95%‑KI: 19,2‑43,0) unter Chemotherapie mit Pem/Carbo allein (p=0,0016).
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Zudem zeigte die Pembrolizumab-Kombinationsgruppe ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS, Progression Free Survival) – der Median wurde noch nicht erreicht (95%‑KI: 8,5-nicht erreicht). Die Pem/Carbo-Gruppe zeigte ein PFS von 8,9 Monaten (95%‑KI: 6,2-10,3) (Hazard-Ratio [HR]=0,50 [95%-KI: 0,29-0,84, p=0,0038]). Obwohl die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde, weisen die aktuellen Daten zum Gesamtüberleben (OS, Overall Survival) auf eine Verbesserung unter der Kombinationstherapie Pembrolizumab plus Pem/Carbo verglichen mit Pem/Carbo allein hin (HR=0,69 [95%-KI: 0,36‑1,31; p=0,13]). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die vom 2. bis zum 6. Juni 2017 in Chicago (USA) stattfand, vorgestellt.
 
„Mit dem zusätzlichen Follow-up über fünf Monate zeigt sich unter Pembrolizumab plus Pemetrexed/Carboplatin erneut ein Nutzen im Hinblick auf die Gesamtansprechrate und das progressionsfreie Überleben“, sagte Dr. Vassiliki Papadimitrakopoulou, Section Chief Thoracic Medical Oncology im UT MD Anderson Cancer Center. „Diese Daten sprechen für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression.”
 
KEYNOTE-021, Kohorte G1 (A): Daten zur Erstlinientherapie unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression (Abstract #9094)

Die Kohorte G1 der multizentrischen, unverblindeten Phase I/II Multikohortenstudie KEYNOTE-021 evaluierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin (Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe) im Vergleich zur Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin (Pem/Carbo-Gruppe). Insgesamt wurden 123 Patienten mit metastasierendem EGFR- und ALK-negativem NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie in der Erstlinie untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Pembrolizumab plus Pem/Carbo (n=60) oder Pem/Carbo allein (n=63). Die Patienten in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Gruppe bekamen alle drei Wochen für vier Zyklen Pembrolizumab (200 mg), Pemetrexed (500 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5 mg/ml/min), gefolgt von Pembrolizumab alle drei Wochen. In der Pem/Carbo-Gruppe erhielten die Patienten nur Pemetrexed (500 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5 mg/ml/min) für vier Zyklen. Je nach Ermessen des Prüfarztes war eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie (500 mg/m2 alle drei Wochen) in beiden Behandlungsarmen zulässig. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR, die mittels einer verblindeten, unabhängigen und zentralen Beurteilung, BICR(B), gemäß RECIST v1.1-Kriterien bewertet wurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS gemäß BICR / RECIST v1.1, die Ansprechdauer und das OS.
 
Aktuelle Daten vom ASCO – Follow-up der KEYNOTE-021 (Phase I/II)

Die beim ASCO präsentierten Daten umfassen ein medianes Follow-up von 14,5 Monaten (Spanne: 0,8-24,0). Die Analyse zeigte für die Kombination aus Pembrolizumab plus Pem/Carbo eine Verbesserung der Ansprechrate, der Ansprechdauer und dem PFS im Vergleich zu Pem/Carbo allein. Die ORR betrug in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe 56,7% (95%‑KI: 43,2-69,4), verglichen mit 30,2% (95 %‑KI: 19,2‑43,0) in der Pem/Carbo-Gruppe (p=0,0016). Die mediane Ansprechdauer war in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe noch nicht erreicht (Spanne: 1,4+ bis 18,6+) –  in der Pem/Carbo-Gruppe betrug sie 16,2 Monate (Spanne: 2,8 bis 20,7+).
 
„Seit Jahrzehnten besteht für die Therapie des Lungenkarzinoms ein hoher Bedarf an Therapieoptionen. Die Kombination Pembrolizumab plus Pemetrexed und Carboplatin zeigt einen anhaltenden therapeutischen Nutzen in der Erstlinientherapie des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne Plattenepithel-Histologie“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Die ergänzenden Daten sind ermutigend. Wir freuen uns darauf, die Untersuchungen zu dieser Kombinationstherapie im Rahmen unseres fortlaufenden, klinischen Forschungsprogramms weiterzuführen.“
 
Analyse der ORR auf Basis der Höhe der Tumor-PD-L1-Expression

Die Ergebnisse umfassten auch eine Analyse, die auf der Tumor-PD-L1-Expression basierte. Bei Patienten, deren Tumore keine PD-L1-Expression (TPS (C) < 1%) aufwiesen, betrug die ORR unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo 62% (95%-KI: 38-82) im Vergleich zu 13% (95%-KI: 3-34) unter Pem/Carbo allein. Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 1%) betrug die ORR in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe 54% (95%-KI: 37-70), verglichen mit 40% (95%-KI: 25-57) unter der Pem/Carbo-Vergleichstherapie. Unter diesen hatten Patienten mit einer hohen Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) die höchste Wahrscheinlichkeit auf die Therapie mit Pembrolizumab plus Pem/Carbo anzusprechen: Bei diesen Patienten betrug die ORR 80% (95%-KI: 56-94), verglichen mit 41% (95%-KI: 18-67) unter Pem/Carbo allein. Patienten mit einer niedrigeren Tumor-PD-L1-Expression (TPS 1-49%) zeigten unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo eine ORR von 26% (95%-KI: 9-51) im Vergleich zu 39% (95%-KI: 20-61) unter Vergleichstherapie.
 
Verlängertes PFS in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe

Das PFS war in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe länger – der Median wurde nicht erreicht (95%-KI: 8,5-nicht erreicht), verglichen mit 8,9 Monaten in der Pem/Carbo-Gruppe (95%-KI: 6,2-10,3; HR: 0,50 [95%-KI: 0,29-0,84; p=0,0038]). Nach 9 bzw. 12 Monaten betrug das PFS in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe 63,2% bzw. 56,4%, verglichen mit 48,1% bzw. 33,9% in der Pem/Carbo-Gruppe. Ein Teil der Patienten aus der Pem/Carbo-Gruppe (75%, n=36/48) erhielt im Anschluss eine Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie, darunter 22 Patienten, die im Rahmen eines Studien-Crossovers Pembrolizumab bekamen.
 
Hinweis auf ein verbessertes OS unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo


Obwohl die statistische Signifikanz in der OS-Analyse nicht erreicht wurde, war die Kombination aus Pembrolizumab plus Pem/Carbo mit einem um 31 % reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert (HR=0,69 [95%-KI: 0,36-1,31; p=0,13]). Das mediane OS wurde in keiner der beiden Gruppen erreicht. Nach 9 bzw. 12 Monaten betrug die geschätzte OS-Rate in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe 84,6% bzw. 76,0%, verglichen mit 82,3% bzw. 69,3% in der Pem/Carbo-Gruppe.
 
Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab


Die Sicherheitsdaten sind konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien, in denen Patienten mit Pembrolizumab behandelt wurden. Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Gruppe waren Anämie (11,9%), Neutropenie (6,8%), Fatigue (3,4%), Übelkeit (1,7%), Hautausschlag (1,7%), Erbrechen (1,7%) sowie erhöhte Aspartat-Aminotransferase- (1,7%) und Alanin-Aminotransferase-Werte (1,7%). Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade unter der Kombination Pembrolizumab plus Pem/Carbo waren Hypothyreose (11,9%), Hyperthyreose (8,5%), Pneumonitis (6,8%), Infusionsreaktionen (3,4%), schwere Hautreaktionen (1,7%) und Kolitis (1,7%). In der Gruppe, die Pembrolizumab plus Pem/Carbo erhielt, wurde ein Therapie-bedingter Todesfall beschrieben. Unter den Patienten, die nur mit Pem/Carbo behandelt wurden, waren es zwei.
 

(A) Die Studie KEYNOTE-021 Kohorte G1 wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly, dem Hersteller von Pemetrexed, durchgeführt.
(B) BICR = Blinded Independent Central Review.
(C) TPS = Tumor Proportion Score (prozentualer Anteil PD-L1 positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe).

 
MSD
 
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