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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. März 2017
Seite 4/4

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Keine Wirkung ohne Nebenwirkung?

Im Rahmen der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren müssen wir uns an ein neues Nebenwirkungsspektrum gewöhnen, die sog. Immun-assoziierten Nebenwirkungen. Während typische Nebenwirkungen von Chemotherapien wie beispielsweise Zytopenien und Haarausfall kaum beobachtet werden, kommt es im Rahmen der Immun-Checkpoint-Modulation zur Störung der Balance zwischen Eigen- und Fremderkennung und somit zu Autoimmunreaktionen. Die Blockade der PD-1/PD-L1-Achse zeichnet sich allerdings durch ein besonders günstiges Nebenwirkungsprofil aus. Nebenwirkungen sind häufig mild ausgeprägt und gut behandelbar (28). Eine ausgeprägte Fatigue ist jedoch typisch. Allerdings gibt es auch unter Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern immer wieder Patienten mit schweren Nebenwirkungen. Diese werden allerdings deutlich häufiger unter der Therapie mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab, aber insbesondere auch unter der Kombination von Ipilimumab mit Anti-PD-1-Antikörpern beobachtet (9, 25). Es können schwere Organschädigungen auftreten, die das Leben der Patienten letztlich bedrohen können. Hierunter sind insbesondere die Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Hypophysitis und auch das Multiorganversagen zu zählen. Eine lebensbedrohliche Situation kann insbesondere dann auftreten, wenn die Nebenwirkungen erst spät diagnostiziert und nicht ausreichend behandelt werden.

Es sind daher in den letzten Jahren Behandlungsalgorithmen für Immun-assoziierte Nebenwirkungen beim Melanom entstanden, die als Leitlinien für den behandelnden Arzt dienen (29). Insbesondere sollte bei Auftreten stärkerer Nebenwirkungen, Grad 3 nach CTC4.03, der Einsatz systemischer Steroide in der Regel schnell begonnen und die Therapie unterbrochen werden. Zudem sollte bei schwereren Nebenwirkungen die Einbeziehung eines/r Organexperten/-expertin erwogen werden. Bei allen Nebenwirkungen muss differenzialdiagnostisch natürlich auch an andere Ursachen, insbesondere an einen Progress der Tumorerkrankung gedacht werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie kann zu einem späteren Zeitpunkt nach Abklingen der Nebenwirkungen unter erneuter Berücksichtigung einer Nutzen-Risiko-Analyse erwogen werden. Besonders wichtig ist eine umfassende Aufklärung und Schulung des Patienten. Die Patienten sollten hierzu Telefonnummern und Kontaktadressen erhalten, die rund um die Uhr erreichbar sind und über die der Patient im Notfall eine Beratung und/oder Behandlung erhalten kann. Auch muss an langfristige Konsequenzen für den Patienten gedacht werden. Dies schließt beispielsweise neben der Hydrocortisontherapie auch die Ausstellung eines Notfallausweises bei Auftreten eines Hypophysitis-assoziierten Hypocortisolismus ein.

Bei Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen sollte eine ausführliche Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen. Hierbei ist insbesondere die Aktivität der Autoimmunerkrankung und die Relevanz des betroffenen Organs in Hinblick auf das Überleben, aber auch die Lebensqualität des Patienten zu berücksichtigen. In eine entsprechende Nutzen-Risiko-Analyse müssen weiterhin natürlich die Prognose der Tumorerkrankung, die Chancen und die mögliche Dauer eines Therapieerfolgs sowie weitere Aspekte wie das Alter und auch der Therapiewunsch des Patienten miteinbezogen werden.


Was können wir in Zukunft erwarten?

Obwohl das Ansprechen und Überleben bei Patienten mit malignem Melanom unter Behandlung mit Immun-Checkpoint-Modulatoren besonders gut ist, sind die Erfolge bei den meisten anderen Tumorentitäten nicht so stark ausgeprägt. Es werden daher bei vielen Krankheitsentitäten zahlreiche Kombinationen untersucht, die die Wirksamkeit erhöhen sollen. Die Kombination aus Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörpern hat bereits beim Melanom die Ansprechraten deutlich steigern können und aktuell wird diese Kombination auch bei anderen Erkrankungen geprüft (24, 25).

Weitere Kombinationen verschiedener Checkpoint-Modulatoren, aber auch Kombinationen mit anderen immuntherapeutischen Konzepten werden derzeit intensiv getestet. Das zunehmend bessere Verständnis der komplexen Zusammenhänge, die Einfluss auf Ansprechen und Resistenz von Immuntherapien haben, führt derzeit auch zur Prüfung zahlreicher Kombinationen mit Vertretern unterschiedlicher therapeutischer Substanzklassen. So konnte in präklinischen Untersuchungen gezeigt werden, dass der Verlust des Phosphatase- und Tensin-homologen Enzyms (PTEN) zu einer verminderten Infiltration von T-Zellen in einem Tumormodell mit adoptivem T-Zell-Transfer führt und dass dabei hohe Konzentrationen von VEGF im Serum der Tiere gefunden wurden (30). In einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte jüngst die Kombination aus den Antikörpern Bevacizumab (anti-VEGF) und Atezolizumab (anti-PD-L1) sehr gute Ergebnisse erzielen (31). Auch andere zielgerichtete Therapien wie beispielsweise Phosphoinositid-3-Kinase-gamma (PI3Kγ)-Inhibitoren konnten in präklinischen Untersuchungen die Aktivität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhöhen (32). Weiterführende klinische Untersuchungen innerhalb randomisierter Phase-III-Studien müssen die Überlegenheit dieser Kombinationen gegenüber den Monotherapien jedoch noch unter Beweis stellen. Darüber hinaus wird man beobachten müssen, inwiefern das Langzeitüberleben durch entsprechende Kombinationen unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils und der Lebensqualität der Patienten verbessert werden kann.


 
Prof. Dr. med. Angela M. Krackhardt Prof. Dr. med. Angela M. Krackhardt

Medizinische Klinik III
Klinikum rechts der Isar
TU München
Ismaningerstr. 22
81675 München

Tel.: 089/41404124
Fax: 089/41404879
E-Mail: angela.krackhardt@tum.de













 
ABSTRACT

A.M. Krackhardt, Medizinische Klinik III, Klinikum rechts der Isar, München
 

Immune checkpoint modulation is nowadays well established in the treatment of malignant diseases and has changed paradigms in oncology. It is effective in malignant diseases previously only limited influenced by conventional therapies. Moreover, this therapeutics may induce long-term survival in a substantial proportion of patients. Novel combinations show promising results in early clinical trials and may improve response rates. However, immune-related side effects need to be considered and incidence and severity are increased especially in patients treated with combination therapies. Patients therefore need to be well informed and monitored by their treating physicians. Future developments aim to define biomarkers able to better predict responses as well as side effects in order to optimize the risk-benefit evaluation of this therapy in a personalized way.
 

Keywords: cancer immunotherapy, immune checkpoint modulation, PD-1/PD-L1, biomarkers, immune-related side effects
 

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