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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Januar 2019
Seite 2/4

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Großzellige und aggressive Lymphome in der WHO-Klassifikation
 
Die klinisch-biologische Präsentation eines lymphatischen Tumors als Klassifikationsprinzip wird ganz wesentlich in den definierenden Merkmalen großzelliger, überwiegend extranodaler Lymphome deutlich. Während die nicht weiter spezifizierten DLBCL-NOS als überwiegend in den Lymphknoten entstandene, häufig systemische Lymphome klassifiziert werden, führt die Neufassung der WHO eine Gruppe von weiteren Lymphomen auf, die ebenfalls aus peripheren B-Blasten bestehen, jedoch durch eine bestimmte Lokalisation ihrer Entstehung, durch eine Assoziation zu einem infektiösen Agens, oder durch bestimmte genetische Aberrationen definiert sind (Tab. 1). So werden als spezifische Entitäten großzellige B-Zell-Lymphome geführt, die primär im ZNS oder in der Haut des Beins („leg-type“) entstehen oder – insbesondere bei Kindern und jüngeren Frauen – im Mediastinum auftreten. Bemerkenswerterweise zeigen diese Lymphome auch, im Vergleich zu den überwiegend nodalen DLBCL-NOS, unterschiedliche – charakteristische genetische – Aberrationen, die belegen, dass es sich hier nicht nur einfach um extranodal manifestierte DLBCL handelt, sondern dass die Lokalisation auch die Biologie der Tumoren beeinflusst (11). Spezifische Entitäten von DLBCL, die eine charakteristische Assoziation mit einem definierten infektiösen Agens aufweisen, stellen das Epstein-Barr-Virus (EBV)-positive DLBCL-NOS, das Humane Herpesvirus 8 (HHV8)-positive DLBCL-NOS und das primäre Effusions-Lymphom dar. Die beiden zuletzt genannten Tumoren zeigen regelhaft bzw. in den meisten Fällen eine Assoziation zu einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Auch die lymphomatoide Granulomatose Grad III stellt ein charakteristisches, oft in der Lunge und häufig in Assoziation mit einer prädisponierenden Grunderkrankung auftretendes Lymphom dar, das regelhaft eine EBV-Infektion der Tumorzellen aufweist. Ähnlich ist beim EBV-positiven DLBCL-NOS häufig eine (unterschiedlich bedingte) Immundefizienz nachzuweisen; häufig entstehen diese Tumoren im höheren Alter im Rahmen einer „senilen“ Immundefizienz.
 
 
Tab. 1: Großzellige B-Zell-Lymphome im Update der WHO-Klassifikation.
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS
Keimzentrums-B-Zell-Typ
Aktivierter B-Zell-Typ
Spezifische Subtypen/Varianten
T-Zell/Histiocytenreiches B-Zell-Lymphom
Primäres DLBCL des ZNS
Primär kutanes B-Zell-Lymphom, leg-type
EBV-positives DLBCL-NOS
EBV-positives mukokutanes Ulkus
DLBCL-assoziiert mit chronischer Entzündung
Fibrin-assoziiertes DLBCL
Lymphomatoide Granulomatose
Primär mediastinales (thymisches) B-Zell-Lymphom
Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
Plasmoblastisches Lymphom
Primäres Effusions-Lymphom
Multizentrische Castleman-Erkrankung
HHV8-positives DLBCL-NOS
HHV8-positive germinotrope lymphoproliferative Erkrankung
 
 
Aggressive Lymphome, die sich aus großen B-Zellen zusammensetzen und durch eine charakteristische chromosomale bzw. genetische Aberration gekennzeichnet sind, stellen das großzellige B-Zell-Lymphom mit IRF4-Rearrangement und das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom dar. Blastäre Lymphome mit einem IRF4-Rearrangement werden formal in der Kategorie der FL geführt, weil sie häufiger auch ein (partiell) follikuläres Wachstumsmuster aufweisen können. Diese Lymphome treten primär bei Kindern und jungen Erwachsenen im Bereich des Waldeyer´schen Rachenrings oder in Halslymphknoten auf und zeigen neben der Umlagerung von IRF4 auch einen relativ typischen Immunphänotyp (12). Sie weisen nach entsprechender Therapie zumeist eine gute Prognose auf. Die in ALK-positiven großzell-igen B-Zell-Lymphomen nachweisbare Überexpression des ALK-Proteins ist durch eine Translokation des ALK-Gens mit unterschiedlichen Partnern bedingt, zumeist CLTC oder NPM1. ALK-positive großzellige Lymphome zeigen eine weitere Besonderheit ihrer Biologie: ähnlich wie bei plasmoblastischen Lymphomen lässt sich auch bei diesen eine morphologisch und immunphänotypisch erkennbare, terminale plasmazelluläre Differenzierung mit einer regelhaften Expression entsprechender Marker, nicht aber typischer B-Zell--Marker, nachweisen.
 
Ein weiteres Lymphom, das offenbar auch aufgrund einer charakteristischen chromosomalen Aberration eine bestimmte Morphologie und einen Immunphänotyp aufweist, stellt das BL dar. BL zeigen in > 98% der Fälle eine Translokation unter Einbeziehung des MYC-Gens in 8q24, die zu einer Überexpression des Proteins führt, die Apoptose verhindert und die Zellen im Zellzyklus hält. Wie auch bei anderen Lymphomen tritt diese Translokation nicht als alleinige genomische Aberration auf, bzw. ist für die Tumorentstehung nicht ausreichend. In jüngerer Zeit konnten beim BL in 40-70% der Fälle nachweisbare Mutationen des Transkriptionsfaktors TCF3 oder seines negativen Regulators ID3 identifiziert werden (13, 14), die zu einer zusätzlichen Aktivierung des für die Tumorentstehung wichtigen PI3K-Signalwegs führen. Das BL belegt modellhaft auch das Konzept, dass primäre chromosomale Alterationen als Klassifikationsprinzip nicht ausreichen. Auch 10% der DLBCL-NOS sind durch eine MYC-Translokation gekennzeichnet, jedoch zeigen DLBCL üblicherweise nicht die zusätzlichen Mutationen in ID3 oder TCF3. Ein Lymphom, das morphologisch und auch seitens des Immunphänotyps dem BL ähnlich ist und eine neue provisorische Entität der WHO-Klassifikation darstellt, ist das Burkitt-ähnliche Lymphom mit rekurrenter 11q-Aberration (9). Jüngere Berichte zeigen, dass sich dieses Lymphom auch im Hinblick auf sein Mutationsspektrum grundlegend vom klassischen BL unterscheidet (15).
 
Ein neues Konzept in der Neufassung der vierten Ausgabe der WHO-Klassifikation stellen die High-grade B-Zell-Lymphome (HGBL) dar. Ihre größere Gruppe, das HGBL double- und triple-hit (HGBL-DH/TH) ist dabei ausschließlich biologisch-genetisch definiert; als biologisches Klassifikationsmerkmal ist eine gleichzeitige Translokation des MYC-Gens und von BCL2 und/oder BCL6 nachzuweisen. In die-ser rein genetisch definierten Kategorie können aggressive Lymphome ganz unterschiedlicher Morphologie auftreten (DLBCL, blastoide B-Zell-Lymphome, Grauzonenlymphome). Im Gegensatz hierzu ist die Kategorie des HGBL-NOS ausschließlich über die Morphologie definiert: Fälle in dieser Gruppe lassen eine blastoide oder eine intermediäre Zytologie zwischen DLBCL und BL erkennen und können auch durchaus MYC oder BCL2 oder BCL6 rearrangiert sein. Eine gleichzeitige Translokation von MYC mit BCL2 und/oder BCL6 kann hier aber definitionsgemäß nicht auftreten (1).
 
 

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