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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
07. Dezember 2012

Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitor vielversprechend

ESMO 2012 – Malignes Melanom

Die überlegene Wirksamkeit einer dualen Blockade des MAP-Kinase-Signalwegs mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor konnte nun in 2 Studien bestätigt  werden.

Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib ist ein neuer Therapiestandard für Patienten mit metastasiertem Melanom, die eine BRAF-Mutation aufweisen. In der Zulassungsstude BRIM-3 verlängerte Vemurafenib gegenüber der Standardchemotherapie mit Dacarbazin signifikant sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) von median 1,6 auf 5,3 Monate als auch das mediane Gesamtüberleben von 9,6 auf 13,2 Monate. Allerdings entwickeln viele Patienten relativ früh Resistenzen. Mit der dualen Blockade des MAP-Kinase-Signalwegs durch einen BRAF-Inhibitor und einen MEK-Inhibitor, der weiter „downstream“ des Signalwegs ansetzt, erhoffte man sich, die Resistenzbildung hinauszögern zu können. Diese Überlegungen scheinen sich zu bewahrheiten.

In der Phase-II-Studie, die Georginia Long, Sydney/ Australien, vorstellte und in die 162 Patienten eingeschlossen waren, konnte mit der Kombination aus Dabrafenib (2x tägl. 150 mg) und dem MEK-Inhibitor Trametinib (1x tägl. 2 mg) das PFS auf 9,4 Monate verlängert werden im Vergleich zu 5,8 Monaten mit der alleinigen Dabrafenib-Therapie (HR=0,39; 95% CI 0,25-0,62; p<0,0001). Die Ansprechrate lag bei 76% unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu 54% unter Dabrafenib-Monotherapie (p=0,026).

Fieber trat unter der Kombination häufiger auf, dem mit Kortikosteroiden jedoch gut begegnet werden konnte, so Long. Als interessant bezeichnete sie, dass unter der Kombination seltener Hauttoxizitäten aufgetreten waren als unter der Dabrafenib-Monotherapie, insbesondere Plattenepithelkarzinome der Haut.

Die zweite Studie, die Rene Gonzalez, Colorado/USA vorstellte, untersuchte die Kombination aus Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor GDC-0973 bei Patienten mit nicht resektablem metastasierten Melanom mit BRAF-Mutation. Hier handelte es sich um eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie, in der Patienten Vemurafenib in einer Dosis von 720 mg oder 960 mg 2x täglich erhielten mit GDC-0973 in einer Dosis von 60, 80 oder 100 mg (4x tägl. als verschiedene Regime: 2 weeks on/2 weeks off-Schema, 3 weeks on/1 week off-Schema oder kontinuierlich). Die Größenordnung der Tumorschrumpfung lag bei 25-60%. Als häufigste Nebenwirkungen traten Diarrhoe, Rash, Übelkeit sowie Fatigue, Erhöhung der Leberwerte und Photosensibilität auf. Bemerkenswert in dieser Studie war, dass jeder einzelne Patient ein Ansprechen zeigte.

as

ESMO-Pressekonferenz, ESMO 2012, 29.09.2012


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