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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019
Seite 3/3




Ausblick: Immuntherapie für die systemische Erstlinientherapie
 
Die Immuntherapien revolutionieren momentan in vielen Indikationen die onkologische Behandlungspraxis. Auch beim HCC werden Checkpoint-Inhibitoren in klinischen Studien bezüglich ihrer Wirksamkeit, ihrem Ansprechen und ihrer Verträglichkeit untersucht. Der PD-1-Inhibitor Nivolumab, der in den USA bereits für die Zweitlinientherapie des HCC zugelassen ist (16), wird aktuell im Rahmen der Phase-III-Studie CheckMate-459 für den Einsatz in der Erstlinie gegen Sorafenib getestet. Erste Daten werden Ende dieses Jahres erwartet (17).
 
Ausschlaggebend für diese Studie und die beschleunigte Zulassung in der Zweitlinie nach Sorafenib waren die Daten der Phase-I/II-Studie CheckMate-040, bei der 80 Sorafenib-naive und 182 Sorafenib-vorbehandelte Patienten Nivolumab entweder in Form einer Dosissteigerung von 0,1-10 mg/kg oder einer Dosisexpansion von 3 mg/kg erhielten. Primäre Endpunkte waren für die Dosissteigerungsphase die Sicherheit und für die Dosisexpansionsphase die ORR ermittelt nach RECIST v1.1 (18).
 
Die ORR betrug zwischen 14% und 23% in den verschiedenen Behandlungsarmen und war unabhängig vom PD-L1-Status. Dabei lag die Dauer des Ansprechens bei 17 Monaten in der Sorafenib-naiven und bei 19 Monaten in der Sorafenib-vorbehandelten Kohorte. Grad-3/4-Nebenwirkungen hatten 29% der Patienten im Sorafenib-naiven und 18% im Sorafenib-vorbehandelten Arm. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen über alle Grade hinweg waren Fatigue, Pruritus und Rash (zwischen 16% und 24%). Der sekundäre Endpunkt OS lag in der Sorafenib-naiven Gruppe im Median bei 28,6 Monaten (95%-KI: 16,6-nicht erreicht) und in der Sorafenib-vorbehandelten Gruppe bei 15,6 Monaten (95%-KI: 13,2-18,9) in der Dosisexpansionskohorte, respektive 15 Monaten (95%-KI: 5,0-28,1) in der Dosissteigerungskohorte (Abb. 2) (18).
 
Diese ersten Daten zur Immuntherapie beim fortgeschrittenen HCC sind vielversprechend, vor allem was die Dauer des Ansprechens, das Sicherheitsprofil und die Überlebensdaten betrifft.
 
Abb. 2: Gesamtüberleben unter Nivolumab bei Sorafenib-naiven und Sorafenib-vorbehandelten Leberzellkarzinom-Patienten (mod. nach (18)).
Lupe
Gesamtüberleben unter Nivolumab

 
 
Fazit
 
Das mediane Überleben von Patienten mit Leberzellkarzinom im BCLC-Stadium B oder C beträgt mit Behandlung 20 bzw. 6-11 Monate (19). Es besteht somit ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Nach einer Phase der Stagnation verändert sich das Therapiefeld gegenwärtig. Mit der Zulassung neuer Wirkstoffe wird über den geeigneten Zeitpunkt ihres Einsatzes auch in Bezug auf die lokoregionären Therapien neu nachgedacht werden müssen. Ein früherer Beginn einer systemischen Therapie bei noch guter Leberfunktion könnte den Patienten einen größeren Überlebensvorteil bieten. Neben Sorafenib und Lenvatinib als Optionen in der Erstlinie stehen in späteren Linien Substanzen wie Regorafenib, Cabozantinib oder Nivolumab, das in dieser Indikation in Europa nicht zugelassen ist, zur Verfügung (2, 3). Die Ergebnisse laufender Studien werden zeigen, inwieweit mit Kombinationen und der Sequenz von Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immuntherapeutika weitere Behandlungserfolge erzielt werden können.
 

Interessenkonflikt: Arndt Vogel hat Honorare für Vorträge und Beratung von Bayer, Roche, Lilly, EISAI, Ipsen, BMS und MSD erhalten.
 
 
Arndt Vogel Prof. Dr. med. Arndt Vogel
 
Med. Hochschule Hannover
Klinik f. Gastroenterologie, Hepatologie u. Endokrinologie, Tagesklinik und Ambulanz
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
 
Tel.: 0511/5326760
Fax: 0511/5322021
E-Mail: vogela@me.com





 
ABSTRACT

A. Vogel, Med. Hochschule Hannover, Klinik f. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Tagesklinik und Ambulanz.
 

Treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) remains challenging due to the tumor itself as well as underlying diseases that affect liver function and thus limit therapy options. Also the treatment may influence liver function, so the sequence of therapies should be thoroughly discussed in tumor boards. In the intermediate stage locoregional therapies such as TACE are recommended in the German S3 guideline and in the guidelines of EASL and ESMO. In case of disease progression, the multikinase inhibitor sorafenib has so far been the only option for systemic first-line therapy. With the recent approval of lenvatinib for first-line treatment of the advanced and unresectable HCC, there is now an alternative to sorafenib. In addition, the checkpoint inhibitor nivolumab, which showed first promising study results, may soon be available for first-line therapy as well. These extensions to systemic therapy will change the treatment of HCC.
 

Keywords: HCC, cirrhosis, TACE, sorafenib, lenvatinib, nivolumab
 

Literatur:

(1) S3-Leitlinie zum hepatozellulären Karzinom (Stand: Mai 2013).
(2) European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69(1):182-236.
(3) Vogel A et al. Ann Oncol 2018;29(Supple-ment_4):iv238-iv255, ESMO Clinical Practice Guidelines for hepatocellular carcinoma.
(4) Piscaglia F et Ogasawara S. Liver Cancer 2018;7:104-119.
(5) Peck-Radosaveljevic M et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4018).
(6) Ricke J et al. Lancet Oncol 2017;18(12): 1624-1636.
(7) Vilgrain V et al. Lancet Oncol 2017;18(12):1624-1636.
(8) Gandhi M et al. BMC Cancer 2016;-16(1):856.
(9) Sun W et Cabrera RJ. Gastrointest Canc 2018.
(10) Llovet JM et al. New Engl J Med 2008;359:378-390.
(11) Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009;10:25-34.
(12) Ikeda M et al. Jpn J Clin Oncol 2018;48(2):103-114.
(13) Cheng AL et al. J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 4001), ASCO 2017.
(14) Kudo M et al. Lancet 2018;391(10126):1163-1173.
(15) Vogel A et al. Ann Oncol 2017;28 (suppl_5):v209-v268.
(16) Summary of product characteristics Opdivo® (Nivolumab), FDA (Stand: Dez. 2017).
(17) CheckMate 459 Studie: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02576509; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576509
(18) Crocenzi TS et al. J Clin Oncol 2017;35 (suppl; abstr 4013), ASCO 2017.
(19) Verslype C et al. Ann Oncol 2012;23 (suppl_7):vii41-vii48.

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