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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020 Erhaltungstherapie mit Olaparib Filmtabletten verdoppelt mPFS bei guter Verträglichkeit

PARP-Inhibition beim gBRCA1/2-mutierten metastasierten Pankreasadenokarzinom

Mit Olaparib (Lynparza®) Filmtabletten ist seit Juli 2020 der erste und bisher einzige Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor für die zielgerichtete Erhaltungstherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms verfügbar: Olaparib1 ist in der EU zugelassen als Monotherapie für die Erhaltungstherapie erwachsener Patienten mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom und Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen (gBRCA1/2m). Die Erkrankung darf nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie keinen Progress aufweisen. Basis der Zulassung ist die POLO-Studie, in welcher der PARP-Inhibitor das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) gegenüber Placebo nahezu verdoppeln konnte.
Das Pankreasadenokarzinom ist eine­ aggressive Krebserkrankung mit schlechter Prognose. Wegen der unspezifischen Symptomatik verzögert sich die Diagnose oft. Die Folge: Nur etwa 20% der Karzinome sind bei Diagnosestellung lokal begrenzt und durch eine radikale Tumorresektion mit kurativer Intention behandelbar (1). Daten des Robert Koch-Instituts zufolge erkrankten 2016 rund 18.400 Menschen an einem Pankreaskarzinom (2). Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg, erklärte: „Anders als bei Tumorentitäten wie Lungen-, Kolon- oder Mammakarzinomen ist beim Pankreaskarzinom in den kommenden Jahren mit einem deutlichen Anstieg der Inzidenz und der krebsbedingten Todesfälle zu rechnen.“ Bis 2030 wird davon ausgegangen, dass das Pankreaskarzinom mit voraussichtlich knapp 23.000 Todesfällen in Deutschland die zweithäufigste tumorbedingte Todes­ursache sein wird (3).

Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren (Männer) bzw. 76 Jahren (Frauen) (1); bei erworbener oder genetischer Belastung kann die Erkrankung auch schon deutlich früher auftreten. Ein erhöhtes genetisches Risiko durch vererbte Mutationen weisen etwa 10% aller Patienten mit Pankreaskarzinom auf (4, 5); zu den häufigsten hereditären Aberrationen zählen Keimbahn-Mutationen (germline mutations) in den Genen BRCA2 und BRCA1 (gBRCA1/2m) mit einer Rate von 5-7% (6, 7).

Für die Therapie in der palliativen ­Situation des fortgeschrittenen Stadiums des Pankreaskarzinoms gab es in den vergangenen Jahren nur wenig Therapiefortschritt. Als Standard gelten FOLFIRINOX (Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) und die Kombination aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin (1).­ Die Mortalität ist mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 9% hoch (2). Es besteht daher ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Zielgerichtet wirkende Methoden können den Patienten meist  mehr Chemotherapie-freie Zeit sowie eine bessere Verträglichkeit und damit gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) ermöglichen.
Erste zielgerichtete Therapie einer Biomarker-selektierten Population
Mit Olaparib1 ist nun erstmals eine zielgerichtete Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms möglich. Der PARP-Inhibitor wird bereits seit über 5 Jahren in der gynäkologischen Onkologie – beim fortgeschrittenen Ovarial- und Mammakarzinom – eingesetzt. Im Juli 2020 wurde die Zulassung der Filmtabletten erweitert und gilt nun auch für die monotherapeutische Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit gBRCA1/2m metastasierten Pankreasadenokarzinom, deren Erkrankung nach einer mind. 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war (8). Die Zulassung erfolgte auf Basis der positiven Daten der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie POLO (9).Für die Studie wurden 3.315 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom auf gBRCA1/2m getestet. 247 Patienten (7,5%) wurden positiv getestet und erhielten eine Platin-haltige Erstlinien-Chemotherapie über ≥ 16 Wochen. 38% der Patienten mit gBRCA1/2m wurden vor Randomisierung ausgeschlossen, da sie progredient waren, die Einschlusskriterien nicht erfüllten oder die Randomisierung ablehnten. Somit konnten 154 Patienten nach abgeschlossener Erst­linien-Chemotherapie im Verhältnis 3:2 randomisiert der Erhaltungstherapie mit Olaparib1 (n=92; 300 mg 2× tägl.) oder dem Placebo-kontrollierten Arm (n=62) zugeteilt werden. Primärer Endpunkt war das PFS, ausgewertet in einer verblindeten, unabhängigen und zentralen Überprüfung (BICR). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum zweiten Progress (PFS2), die objektive Ansprechrate (ORR), die HRQoL, die Zeit bis zur ersten Folgetherapie oder Tod (TFST), die Zeit bis zur zweiten Folgetherapie oder Tod (TSST), die Zeit bis zum Therapieabbruch (TDT), die Krankheitskontrollrate (DCR), die ­Sicherheit und Verträglichkeit sowie das Gesamtüberleben (OS) (7).

Das mediane PFS verlängerte sich unter Olaparib auf 7,4 Monate vs. 3,8 Monate unter Placebo (HR=0,53; 95%-KI: 0,35-0,82; p=0,0038) (Abb. 1). Dieser Unterschied entspricht einer klinisch relevanten und signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um relativ 47%. Am Datenstichtag (15.01.2019) waren im Olaparib-Arm noch 32,6% der Patienten unter Therapie; unter Placebo-Kontrolle waren es lediglich 12,9%. Auch in ­den ­sekundären Time-to-event-Parametern zeigten sich signifikante (TDT, TFST) beziehungsweise deutliche Vorteile (TSST). Die Daten zum OS waren zum Zeitpunkt der Analyse mit nur 46% aller stattgefundenen Ereignisse noch unreif (10).
 
Abb. 1: Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Erhaltungstherapie mit Olaparib Filmtabletten (Quelle: AstraZeneca).
Lupe
 Abb. 1: Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Erhaltungstherapie mit Olaparib Filmtabletten (Quelle: AstraZeneca).


Bei 18 von 78 Patienten unter Olaparib mit messbarer Erkrankung zur Baseline2 nach Erstlinien-Chemotherapie (23%) kam es zu einem „zusätzlichen“ objektiven Ansprechen mit partieller Remission (PR) bei 16 Patienten und kompletter Remission (CR) bei 2 Patienten. Die CR hielt bei beiden Fällen beim Datenstichtag noch an. Im Placebo-Arm erreichten 6 von 52 Patienten (12%) ein zusätzliches objektives Ansprechen mit einer PR3. Im Olaparib-Arm erreichte die mediane Ansprechdauer 24,9 Monate vs. 3,7 Monate im Placebo-Arm (basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten) (7).
Lebensqualität bei guter Verträglichkeit erhalten
Im Sicherheitsprofil waren die Daten konsistent mit den Ergebnissen aus früheren Monotherapiestudien in den gynäkologischen Indikationen. Unerwünschte Ereignisse (AEs)4 Grad ≥ 3 wurden bei 40% im Olaparib-Arm und bei 23% im Placebo-Arm registriert. Die häufigsten AEs waren Fatigue oder Asthenie (60% unter Olaparib vs. 35% unter Placebo), die aber selten Grad ≥ 3 erreichten (5% vs. 2%). Daneben traten häufig gastrointestinale AEs (Übelkeit 45% vs. 23%; abdomineller Schmerz 29% vs. 25%; Diarrhoe 29% vs. 15%) sowie Anämien mit 27% vs. 17% auf. Alle AEs traten früh im Verlauf der Therapie auf (im Median < 2 Monate) und ließen sich i.d.R. durch Modifikation oder Unterbrechung der Dosis reduzieren. Lediglich 5% der Patienten in der Olaparib-Gruppe bzw. 2% in der Placebo-Gruppe mussten die Therapie aufgrund von AEs abbrechen.

Die bei Therapiebeginn relativ hohen Werte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität konnten unter der Erhaltungstherapie im Mittel weitgehend aufrecht erhalten werden. Zwischen beiden Armen zeigte sich kein klinisch relevanter Unterschied gegenüber den mittleren adjustierten Differenzen in den Ausgangswerten – dieser Unterschied war auch in der statistischen Auswertung des allgemeinen Gesundheitsscores nicht statistisch signifikant, so Arnold. Die Differenz betrug 2,47 Punkte (95%-KI: -7,27 – +2,33; p=0,31) (9, 11).
 
gBRCA-Test als Voraussetzung für die Behandlung mit Olaparib Filmtabletten
BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene, die eine wichtige Rolle in der DNA-Reparatur spielen und so entscheidend zur Verhinderung von Tumoren beitragen können. Mutationen dieser Gene gehen mit einem stark erhöhten ­Risiko für verschiedene Tumoren einher. Neben der Prostata sind insbesondere die Mamma und Ovarien sowie das Pankreas und Kolon betroffen. „Patienten mit Pankreaskarzinom und BRCA1/2-Mutationen sprechen besonders gut auf eine Platin-­haltige Chemotherapien an“, berichtete Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick, Bochum. Sie sollten daher im Rahmen der Therapieentscheidung auf die entsprechenden Mutationen – die als Keimbahnmutation bei bis zu 7% der Patienten vorkommen ­(6, 7) – getes­tet werden. Die Zulassung unterstreicht, wie wichtig es ist, alle Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose auf BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn zu testen, spätestens jedoch beim Erfüllen der Zulassungskriterien von Olaparib Filmtabletten (8). Der PARP-Inhibitor ist bei BRCA1/2-mutierten Tumoren besonders wirksam, weil er mit PARP einen alternativen Weg der DNA-Reparatur blockiert und so zum Untergang der Tumorzellen beiträgt. Der diagnostische BRCA-Test im Rahmen der Therapieplanung kann gemäß Gendiagnostikgesetz von jedem approbierten Arzt veranlasst werden. Im Vergleich zur prädiktiven genetischen Untersuchung ist dabei keine genetische Beratung notwendig. Wird ein positiver Befund festgestellt, sollte dem Patienten im Anschluss eine humangenetische Beratung durch einen Humangenetiker angeboten werden.
Fazit
Beim Vorliegen einer gBRCA-Mutation ermöglicht Olaparib1 erstmals eine molekular Biomarker-spezifische Therapie beim metastasierten Pankreaskarzinom; bei hoher Effektivität und günstigem Toxizitätsprofil. Durch die Erschließung einer molekular Biomarker selektierten Population und die Kombination aus Induktions- und anschließender Erhaltungstherapie wird ein neues Therapieprinzip für diese Tumorentität etabliert, resümierte Arnold: „Dabei korreliert die Verlängerung des PFS mit der Verlängerung der Zeit mit guter Lebensqualität.“


Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

1Die Zulassung für die Therapie des Pankreas­karzinoms gilt ausschließlich für Lynparza® Filmtabletten.
278 Patienten im Olaparib- und 52 im Placebo-Arm hatten messbare Erkrankungen (gemäß RECIST, Version 1.1) zum Ausgangszeitpunkt (Baseline). Bei den verbleibenden Patienten handelte es sich um nicht messbare Erkrankungen oder solche ohne Anzeichen von Krankheit.
3Daten aus BICR-Analyse in Übereinstimmung mit modifizierten RECIST.
4AEs klassifiziert gemäß NCI ­CTCAE (National Center Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0

 

Michael Koczorek

Quelle: Virtuelle Pressekonferenz ­„Behandlung des metastasierten ­gBRCAm Pankreaskarzinoms: Paradigmenwechsel durch Erhaltungstherapie mit Lynparza®“, 21.07.2020; Veranstalter: AstraZeneca und MSD

Literatur:

(1) Onkopedia Guidelines. Pankreaskarzinom Stand: Oktober 2018. Verfügbar unter: ­https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/pankreaskarzinom/@@guideline/html/index.html#litID0EFOAG (letzter Zugriff: 11.08.2020).
(2) Robert Koch-Institut/Gesellschaft der epi­demio­logischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in Deutschland 2015/2016, 12. Ausgabe, Berlin 2015. Verfügbar unter: ­
https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2019/krebs_in_deutschland_2019.pdf?__blob=publicationFile (letzter Zugriff: 11.08.2020).
(3) Quante AS et al. Cancer Medicine 2016;5(9):2649-56.
(4) Brand R et al. Cancer 2018;124:3520-7.
(5) Yurgelun MB et al. Genet Med 2019;21:213-23.
(6) Holter S et al. J Clin Oncol 2015;33:3124-9.
(7) Golan T et al. J Clin Oncol 2020;38(13):1442-54.
(8) Fachinformation Lynparza® 100mg/150mg Filmtabletten. Stand Juli 2020.
(9) Golan T et al. N Engl J Med 2019;381:317-27.
(10) Van Cutsem E et al. ESMO 2019; Poster 693P.
(11) Hammel P et al. Ann Oncol 2019;30:1959-68.


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