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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. Februar 2021

CLL: Hohe Effektivität von Acalabrutinib bei guter Verträglichkeit – Optimierte Therapie durch BTK-Inhibitor der 2. Generation

Mit Acalabrutinib (Calquence®▼) wurde Ende 2020 ein hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der 2. Generation bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen. Basis sind zwei Phase-III-Studien zur Erstlinien- und Rezidivtherapie, in der die Substanz bei guter Verträglichkeit zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) führte. Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 untermauern das günstige Sicherheitsprofil.
Die CLL, die häufigste Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Welt, ist mit einem medianen Erkrankungsalter von über 70 Jahren eine Neoplasie des älteren Menschen (1). In der Behandlung dieser Erkrankung besteht daher hoher Bedarf an effektiven und zugleich gut verträglichen Medikamenten. In den letzten 20 Jahren wurden mit Chemoimmuntherapien (CIT), Antikörpern und zielgerichteten niedermolekularen Substanzen große Fortschritte erreicht. Leitliniengemäß werden diese Optionen in Abhängigkeit von Alter, Allgemeinzustand, Komorbiditäten und Vorliegen genetischer Risikofaktoren eingesetzt (1).

Bessere Verträglichkeit

Die Therapie der CLL hat sich durch die Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten sehr verändert. Diese greifen selektiv in die Pathogenese ein. Diese gezielte Hemmung des BCR (B-Zell-Rezeptor)-Signalwegs durch dauerhaft verabreichte BTKi gehört mittlerweile zum Standard (1). Studien zufolge überzeugt dieser Ansatz im Vergleich zu Chemotherapie und CIT durch eine hohe Wirksamkeit mit längerer Krankheitskontrolle und höheren Überlebensraten bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit (2-4). Die belastende Chemotherapie hat dadurch in der Behandlung der CLL an Bedeutung verloren. Auch die CIT gerät zunehmend in den Hintergrund.
 
Aber auch der Hemmeffekt von BTKi der 1. Generation ist nicht nebenwirkungsfrei und häufig nicht nur auf die BTK als eigentliches Target beschränkt. Vielmehr können durch Blockade anderer Kinasen unerwünschte Wirkungen auch in gesunden Zellen induziert werden. Wie aktuelle Daten von der ASH-Tagung 2020 verdeutlichen, entwickeln bis zu 78% der behandelten Patienten Hypertonie (5). Bei 17,3% tritt Vorhofflimmern (VHF) auf und bei rund 14% wurden Nierenfunktionsstörungen berichtet. Bei mehrjähriger Behandlung ist bei 8% der Patienten die Entwicklung oder Verschlechterung einer koronaren Herzkrankheit möglich. Derartige Nebenwirkungen können einen vorzeitigen Therapieabbruch zur Folge haben und so die Prognose der Patienten verschlechtern (6).

Weniger Off-Target-Effekte

Mit Acalabrutinib steht seit Ende November 2020 ein BTKi der 2. Generation zur Verfügung (7). Er bindet an das aktive Zentrum der BTK und hemmt die Aktivierung des BCR-Signalwegs, der für Proliferation und Überleben von B-Lymphozyten essenziell ist (8). In-vitro zeigte Acalabrutinib im Vergleich zu Substanzen der 1. Generation eine höhere Selektivität für die BTK; Off-Target-Kinasen bleiben weitgehend unbeeinflusst (8). Dank der kurzen Plasma-Halbwertszeit und der hohen Selektivität kann Acalabrutinib 2x täglich verabreicht werden. Daraus resultiert eine fast komplette und kontinuierliche BTK-Inhibition von ≥ 95% über 24 Stunden ohne gesteigerte Toxizität (9).
 
Zugelassen ist Acalbrutinib als Monotherapie sowie in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und als Monotherapie zur Behandlung erwachsener CLL-Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben (7). Die EU-Zulassung beruht auf den Phase-III-Studien ELEVATE-TN und ASCEND (10, 11).

Verdopplung der PFS-Rate

ELEVATE-TN umfasste 535 therapie-naive CLL-Patienten, die randomisiert der Kombination Acalabrutinib/Obinutuzumab (AG), der Acalabrutinib-Monotherapie (A) oder dem Kontroll-Arm mit Chlorambucil/Obinutuzumab (ClbG) zugeteilt wurden (10). Acalabrutinib war sowohl im Mono- als auch im Kombinationsarm der Referenztherapie nach einem im Median 28,3-monatigem Follow-up hinsichtlich PFS als primärem Endpunkt überlegen: Patienten, die ClbG erhielten, überlebten im Median 22,6 Monate ohne Progress, während der PFS-Median in den experimentellen Armen noch nicht erreicht war. Die 2-Jahres-PFS-Rate stieg von 43% unter ClbG auf 87% unter der A-Monotherapie (HR=0,20; p<0,0001) und auf 93% mit AG (HR=0,10; p<0,0001). Der Benefit der Patienten in den beiden Acalabrutinib-Armen zeigte sich konsistent über alle Subgruppen hinweg.
 
Häufigste Nebenwirkungen (alle Grade) unter der Therapie mit AG waren Kopfschmerzen (39,9%), Diarrhoe (38,8%) und Neutropenie (31,5%). Unter der A-Monotherapie lag die Neutropenie-Rate bei nur 10,6%, im Kontroll-Arm mit ClbG dagegen bei 45,0%. Unerwünschte Ereignisse in beiden Acalabrutinib-Armen waren meist nur leicht ausgeprägt (Grad 1 oder 2). Zudem überzeugte Acalabrutinib durch ein günstiges kardiovaskuläres Sicherheitsprofil: Höhergradige kardio-vaskuläre Nebenwirkungen wie VHF, Blutungen und Hypertonie waren selten und die Raten trotz längerer Therapiedauer vergleichbar mit denen im Kontroll-Arm.
 
In der ASCEND-Studie wurden 310 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL randomisiert der Acalabrutinib-Monotherapie oder dem Kontroll-Arm mit Bendamustin/Rituximab oder Idelalisib/Rituximab zugeteilt (11). Auch in dieser Studie führte der BTKi zu einer signifikanten Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt): Nach im Median 16,1 Monaten lebten noch 88% der mit Acalabrutinib behandelten Patienten ohne Progress; im Referenz-Arm lag die Rate nur bei 68%. Das PFS von Patienten des Referenzarms betrug im Median 16,5 Monate, während der PFS-Median unter Acalabrutinib noch nicht erreicht war (HR=0,31; p<0,0001). Das Verträglichkeitsprofil der Acalabrutinib-Monotherapie war in den beiden Studien ASCEND und ELEVATE-TN vergleichbar.

Metaanalyse untermauert gutes Sicherheitsprofil

Aktuelle Daten der ASH-Tagung 2020 untermauern die vorteilhafte kardiovaskuläre Verträglichkeit von Acalabrutinib (12, 13). Laut einer gepoolten Analyse von 4 Studien zur Acalabrutinib-Monotherapie waren kardiale Ereignisse selten und erforderten nur in 0,9% der Fälle einen Therapieabbruch (12). Die VHF-Inzidenz lag mit 4% auf dem Niveau in der Allgemeinbevölkerung. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch eine Network-Metaanalyse, die Acalabrutinib ein verbessertes Sicherheitsprofil mit geringeren Raten an Anämien, Thrombozytopenien und kardiovaskulären Nebenwirkungen im Vergleich zu BTKi der 1. Generation bescheinigt (13).

Fazit

Mit Acalabrutinib steht ein BTKi der 2. Generation zur Verfügung, der durch gute Verträglichkeit und weniger Off-Target-Effekte charakterisiert ist. In den Studien ELEVATE-TN und ASCEND überzeugte Acalabrutinib durch hohe PFS-Raten in der Kombinations- und Monotherapie sowie bei therapie-naiven und vorbehandelten CLL-Patienten. Dabei profitierten Patienten aller vordefinierten Subgruppen, einschließlich der Hochrisiko-Patienten mit genetischen Aberrationen. Neben der hohen Effektivität zeichnete sich Acalabrutinib als Kombinations- und Monotherapie durch eine gute Verträglichkeit aus, sodass Abbrüche vermieden und Patienten von einer längeren Therapiedauer profitieren können. Auch in der aktuellen Corona-Pandemie scheint die BTKi-Therapie möglich. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) empfiehlt für CLL-Patienten in ihrer aktuellen Publikation zu COVID-19 bei Blut- und Krebserkrankungen die gemäß Leitlinien indizierte Therapie soweit möglich durch- bzw. weiterzuführen (14).

Dr. Katharina Arnheim

Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca
Literatur:

(1) Onkopedia-Leitlinie „Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)“. Unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 22.01.2021)
(2) Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-23.
(3) Burger J et al. N Engl J Med 2015;373:2425-37.
(4) Woyach JA et al. N Engl J Med 2018;379:2517-28.
(5) Jones J et al. ASH 2020, Abstract 1321.
(6) Hou J-Z et al. ASH 2020, Abstract 1660.
(7) Fachinformation Calquence®; Stand: November 2020.
(8) Barf T et al. J Pharmacol Exp Ther 2017;363:240-52.
(9) Byrd JC et al. N Engl J Med 2016;374:323-32.
(10) Sharman JP et al. Lancet 2020;395:1278-91.
(11) Ghia P et al. J Clin Oncol 2020;38:2849-61.
(12) Brown JR et al. ASH 2020, Abstract 3146.
(13) Hilal T et al. ASH 2020, Abstract 1317.
(14) Onkopedia-Leitlinie „Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patienten mit Blut- und Krebserkrankungen“. Unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/coronavirus-infektion-covid-19-bei-patienten-mit-blut-und-krebserkrankungen/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 22.01.2021).
 
 
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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Wirkstoff: Acalabrutinib. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 100 mg Acalabrutinib. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (E470b), Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid-hydroxid x H2O (E172), Indigocarmin (E132); Drucktinte: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol (E1520), Ammoniak-Lösung. Anwendungsgebiete: Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert. Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Monotherapie: Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, sekundäre Primärtumoren, Neutropenie, Anämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hämatom, Prellungen, Petechien, Hämorrhagie/Hämatom, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, Hämoglobin verringert, absolute Neutrophilenzahl verringert, Thrombozyten verringert. Häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis, Bronchitis, Herpes-Virus-Infektionen, nichtmelanozytärer Hautkrebs, sekundäre Primärtumoren (ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs), Thrombozytopenie, Vorhofflimmern/-flattern, Ekchymose, gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung, Epistaxis, Asthenie. Gelegentlich: Aspergillus-Infektionen, Hepatitis-B-Reaktivierung, Lymphozytose, Tumorlyse-Syndrom. Kombinationstherapie: Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Pneumonie, sekundäre Primärtumoren, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hämatom, Prellungen, Petechien, Hämorrhagie/Hämatom, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, absolute Neutrophilenzahl verringert, Thrombozyten verringert, Hämoglobin verringert. Häufig: Bronchitis, Herpes-Virus-Infektionen, nichtmelanozytärer Hautkrebs, sekundäre Primärtumoren (ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs), Vorhofflimmern/-flattern, Ekchymose, gastrointestinale Blutung, Epistaxis, Asthenie. Gelegentlich: progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Hepatitis-B-Reaktivierung, Lymphozytose, Tumorlyse-Syndrom, intrakranielle Blutung. Sehr selten: Aspergillus-Infektionen. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, 22876 Wedel, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: 2H/2020.
 
DE-27651/2020


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