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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Dezember 2004 Stereotaktische Radiotherapie von Lebermetastasen

Frank Zimmermann, Sabine Schill, Ulrich Schratzenstaller, Hans Geinitz, Klinikum rechts der Isar, München.

Für alle funktionell operablen Patienten mit resektablen Lebermetastasen ist die Resektion der Leberfilia dann die Therapie der Wahl, wenn eine effektive Behandlung der Metastase die Lebenserwartung des Patienten oder seine Lebensqualität entscheidend beeinflussen wird (1, 2, 3, 4, 5,6). Finden sich hingegen zentral oder zwerchfellnah gelegene, technisch oder medizinisch nicht resektable Metastasen, kommen andere lokale Verfahren in Frage. In diesen Fällen existiert eine Indikation zur nicht-invasiven, hypofraktionierten stereotaktischen Radiotherapie oder Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie), da eine kritische Schwellendosis für intrahepatische Lebergefäße oder Gallenwege nicht existiert. Durch die technischen Weiterentwicklungen bei den Lagerungssystemen sowie den Einsatz moderner Schnittbildverfahren im Rahmen der Bestrahlungsplanung können Gesamtdosen von mehr als 60 Gy mit 1 bis 5 Fraktionen zielgenau appliziert werden. Hierdurch konnten in klinischen Studien hohe Raten an lang anhaltenden lokalen Tumorkontrollen erzielt werden. Werden gleichzeitig eine großvolumige Belastung der Leber mit mehr als 15 Gy und eine Gesamtdosis von 20 Gy in Dünn-, Dickdarm oder Magen nicht überschritten, so liegt das Risiko behandlungsbedürftiger Nebenwirkungen (> CTC °II) unter 5 %. Die Größe der Lebermetastase an sich stellt keine Kontrainidkation zur stereotaktischen Radiotherapie dar. Die größte, von uns behandelte Metastase betrug fast 300 ccm (größter Durchmesser 8,5 cm) und konnte dauerhaft kontrolliert werden. Zurückhaltend sollte die Indikation dann gestellt werden, wenn extrahepatisch keine Tumorkontrolle erzielt werden kann und effektive systemische Therapien nicht mehr zur Verfügung stehen. In diesen Fällen ist von einer raschen extrahepatischen Progression der Grunderkrankung auszugehen, so dass eine aufwendige Therapie im Bereich der Leber nicht sinnvoll ist.
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Patienten mit einer Metastasierung in der Leber leiden häufig unter den Symptomen der Metastasierung und nicht selten ist diese mittel- oder unmittelbar für den Tod der betroffenen Patienten verantwortlich. Dabei hat die Metastasierung in der Leber vor allem bei den häufigen Tumorentitäten – kolorektale Karzinome, Mammakarzinome und Bronchialkarzinome – in Abhängigkeit von der Art des Primärtumors und dem Auftreten weiterer Organ- oder Lymphknotenmetastasen eine durchaus unterschiedliche prognostische Bedeutung. Ist bei einer solitären, metachronen Lebermetastase eines Kolonkarzinoms ein progressionsfreier Verlauf nach erfolgreicher lokaler Behandlung dieser Metastase auch langfristig erzielbar und daher eine aggressives Vorgehen indiziert, so hat die lokale Therapie bei einer Metastasierung eines Bronchialkarzinoms nur selten einen Stellenwert – wenn, dann zumeist lediglich mit dem Ziel eines ausschließlich kurzzeitigen palliativen Effektes. Letzteres rechtfertigt für gewöhnlich nicht einen aggressiven lokalen Eingriff, wie ihn die Standardtherapie solitärer metachroner Leberfiliae darstellt, die Leberteilresektion (1,2,3).
Liegt bei Diagnosestellung eine medizinisch begründete Inoperabilität oder eine lokal irresektable Metastase in der Leber vor, stehen eine Reihe verschiedener Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, z.B. die laserinduzierte Thermotherapie (LITT), die Radiofrequenzablation, die Alkoholinjektion, die Kryochirurgie und die Chemoembolisation. Diese Verfahren sind alle mehr oder weniger invasiv mit den damit verbundenen Risiken (Blutung, Infektionsgefahr, Metastasierung entlang des Stichkanals u.a.) und dem Nachteil einer hohen Belastung gesunden Lebergewebes bei komplex oder irregulär geformten bzw. großen Lebertumoren. Mit diesen lokalen Therapien lassen sich gute Ergebnisse in hoch selektionierten Situationen erzielen: zumeist bei Tumoren von maximal 3-4 cm Durchmesser, die nicht in der Nähe des Zwerchfells oder großer intrahepatischer Gefäße bzw. Gallenwege liegen (7). Nicht selten erfüllen jedoch die Metastasen diese Kriterien nicht (8). Daher wurden für funktionell oder technisch irresektable Leberfiliae in ungünstiger Lage alternative Behandlungstechniken gesucht. Hierbei wurden lange Zeit die Möglichkeiten einer perkutanen Radiotherapie aufgrund der bekannten Radiosensibilität des Lebergewebes bei großvolumigen Strahlenbehandlungen (9) außer acht gelassen, zumal mit für die gesamte Leber tolerablen Gesamtdosen von ca. 30 Gy auch in Kombination mit Chemotherapien (Mitomycin C, 5-FU u.a.) nur Remissionsraten von ca. 50 % erzielt werden konnten. Mit der Einführung einer gezielten dosiseskalierten, zuletzt auch konformalen 3-D-geplanten Strahlentherapie wurden die Möglichkeiten der perkutanen Radiotherapie erneut thematisch aufgegriffen (10,11,12,1,13, 14,15). Mit Hilfe dieser Techniken bestand die Möglichkeit, Lebergewebe gezielter zu schonen. Kleinere klinische Studien zeigten hohe Remissionsraten mit dauerhaften Tumorkontrollen, wenn Strahlendosen von bis zu 90 Gy eingesetzt wurden (Tabelle 1). Diese Ergebnisse werden von denen der hypofraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie bzw. der Radiochirurgie mit einer Fraktion bei optimierter Schonung des gesunden Lebergewebes und den Möglichkeiten einer gezielten Dosiseskalation noch übertroffen. 1 2

Technik, Durchführung und Fraktionierung der stereotaktischen Strahlentherapie

Voraussetzung für eine optimale Durchführung der perkutanen stereotaktischen Strahlentherapie ist eine präzise, reproduzierbare und stabile Lagerung des Patienten, die von allen derzeit verfügbaren Systemen erreicht wird (Abbildung 1, Abbildung 2)(16, 17, 18). Dabei werden die Patienten auf individuell angefertigten Vakuummatratzen oder in ausgeschäumten Liegen gelagert. Diese werden für jede der anstehenden Fraktionen verwendet.
Durch eine Kompression im Bereich des mittleren Oberbauches wird die Zwerchfellatmung und damit die atemabhängige Mobilität der Leber reduziert. Die Verträglichkeit dieser Lagerung wird auch bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand und schwerer COPD durch eine sauerstoffunterstützte Flachatmung erreicht. Es werden anschließend CT-Aufnahmen in 3-5 mm Schichtdicke erzeugt und in ein modernes Planungssystem eingelesen. Physiker und Ärzte erstellen einen Bestrahlungsplan – typischerweise aus 6 bis10 Feldern bestehend, je nach Form und Lage der Filia auch unter Einsatz von Rotationsfeldern, die in das Zentrum der Filia gebündelt einstrahlen (Stereotaktische Konvergenzbestrahlung). In Abhängigkeit von der Nähe kritischer Strukturen – Dünn- oder Dickdarm, Magen – wird die erforderliche kumulative Strahlendosis über 3 bis 5 Fraktionen (z.B. 3 x 12,5 Gy dosiert auf die umschließende 60 %-Isodose entsprechend 62 Gy im Tumorzentrum innerhalb 1 Woche) oder im Rahmen einer Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie; 20 Gy) eingestrahlt.
Vor jeder Fraktion erfolgt eine Computertomographie, um die Lage von Patient, Leber und Metastase jeweils kurz vor der Applikation zu überprüfen. Hierdurch kann eine zuverlässige Erfassung der Metastase bei gleichzeitig optimierter Schonung gesunden Gewebes erreicht werden. Durch spezielle Transportsysteme oder die Verfügbarkeit eines Computertomographen im Beschleunigerraum wird ein stabiler Transport des Patienten ohne Umlagerung auf den Bestrahlungstisch ermöglicht. Mit Hilfe des Stereotaxierahmens erfolgt der millimetergenaue Abgleich vom Isozentrum der Bestrahlungsfelder und Tumorzentrum. Mittels Feldkontrollaufnahmen in zwei Ebenen wird die Plausibilität der Einstellung erneut überprüft, bevor die ca. 20-minütige Strahlenbehandlung beginnt.
In zahlreichen Studien wurde die Präzision bzw. Reproduzierbarkeit der Lagerung überprüft. Einheitlich geben die Autoren eine zuverlässige und hohe Präzision der verfügbaren Systeme an (mediane Abweichung der Lagerung zwischen den Fraktionen von 1-4 mm) (19,20,21,22) (Abbildung 3). 3
Hinzu kommen die atemabhängigen Bewegungen der Leber, vor allem in craniocaudaler Richtung. Diese werden durch sequentielle CT-Untersuchungen, Durchleuchtungen oder sonographische Kontrollen überprüft. Aus diesem Grund wird zumeist ein Sicherheitssaum zwischen klinischem Zielvolumen und Planungszielvolumen von 5-10 mm in axialer Richtung und von bis zu 20 mm in longitudinaler Richtung für die Berücksichtigung der Reproduzierbarkeit und Präzision der Lagerung sowie der atemabhängigen Leberexkursionen eingeplant.

Ergebnisse der hypofraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie und Radiochirurgie

Das erste verfügbare und eingesetzte nicht-invasive stereotaktische Bestrahlungssystem – durch Blomgren und Lax im Karolinska Institut in Stockholm in den 1990iger Jahren entwickelt und hinsichtlich der Präzision evaluiert – zeigte in ersten klinischen Studien sehr hohe und langanhaltende lokale Kontrollraten. Die Stockholmer Arbeitsgruppe bevorzugte hierbei ein hypofraktioniertes Dosierungskonzept mit 2-4 Bestrahlungssitzungen à 10-15 Gy dosiert auf die PTV-umschließende 60%-Isodose, das eine geringe Morbidität verursachte. Andere Arbeitsgruppen etablierten einmalige hochdosierte Bestrahlungen, vergleichbar den radiochirurgischen Behandlungen von Hirnmetastasen, jedoch mit anderem Dosiskonzept (homogenere Dosisverteilung im Zielvolumen, Dosierung auf die umschließende 80%-Isodose) (23,24, 25,26).
Die klinischen Ergebnisse der derzeit verfügbaren, kleinen Phase-II-Studien sind durchweg vielversprechend: die lokalen Tumorkontrollen sind hoch, die Nebenwirkungsrate ist gering, und die Prognose der Patienten entscheidet sich fast ausnahmslos außerhalb des behandelten Leberherdes (Tabelle 2; Abbildung 4 a und b; Abbildung 5 a und b). Letztlich führt nur diese systemische Tumorprogression zu einer unbefriedigenden Überlebensrate der betroffenen Patienten. 4 5 6


Nebenwirkungen der stereotaktischenStrahlentherapie

Aufgrund der hohen Präzision bei der Lagerung der Patienten und der Repositionierung des zu behandelnden Tumors werden nur geringe Toxizitäten verursacht. Diese sind zumeist leichte Übelkeit oder passagere Appetitlosigkeit, Singultus, Gliederschmerzen und Schüttelfrost. Daher kann die Therapie problemlos ambulant durchgeführt werden. Die Patienten bedürfen bei der Behandlung größerer Metastasen lediglich einer prophylaktischen antiemetischen Therapie. Bei Beachtung der Kontraindikationen (Nähe von Magen, Dünn- und Dickdarm zum Zielvolumen, Gesamtdosis im Bereich des Darms oder Magens unter 20 Gy) sind bislang keine schweren (> °III CTC) oder gar lebensbedrohlichen Nebenwirkungen beschrieben.

Indikation und Kontraindikationen zur stereotaktischen Radiotherapie

Die Resektion der Leberfilia ist derzeit die Therapie der Wahl bei resektablen Metastasen und funktionell operablen Patienten, wenn sich durch eine effektive Behandlung der Metastase Lebenserwartung oder Lebensqualität des Patienten entscheidend beeinflussen lassen (8, 2, 3, 4, 5). Da die hypofraktionierte stereotaktische Strahlentherapie eine hohe lokale Tumorkontrolle bei ausgezeichneter Verträglichkeit erzielt, kann sie bei funktionell inoperablen Patienten mit bis zu 3 Leberfiliae eingesetzt werden. Eine kumulative Dosis >15 Gy in mehr als 60 % des gesunden Lebergewebes innerhalb von 3-5 Fraktionen und eine maximale Gesamtdosis von > 20 Gy in Dünn-, Dickdarm oder Magen sollten dabei möglichst nicht überschritten werden, um das Risiko schwerer Nebenwirkungen (> CTC °II) unter 5% zu halten. Es existiert keine kritische Schwellendosis für intrahepatische Lebergefäße oder Gallenwege, so dass vor allem bei zentral oder zwerchfellnah gelegenen Metastasen eine Indikation zur Radiotherapie anstelle anderer lokaler Ablationsverfahren besteht.
Kritisch ist der Einsatz bei fehlender extrahepatischer Tumorkontrolle und ausgeschöpfter systemischer Therapie vor allem bei nicht-kolorektalen Karzinomen zu sehen. Hier ist von einer raschen extrahepatischen Progression der Grunderkrankung auszugehen, so dass eine aufwendige Therapie im Bereich der Leber nicht sinnvoll ist. Ein großer Durchmesser einer einzelnen Metastase stellt hingegen keine Kontraindikation dar. Die größte von uns behandelte Metastase betrug fast 300 ccm (größter Durchmesser 8,5 cm) und konnte dauerhaft kontrolliert werden. 7 8

Technische Weiterentwicklungen

In Zukunft kann eine weitere Verbesserung der Präzision der Applikation der Strahlentherapie durch den Einsatz von real-time Bildgebungen im Beschleunigerraum und durch Atemgating erreicht werden, deren Einfluss und Präzision derzeit in zahlreichen Studien untersucht werden (Computertomographie, Flat-panel Imaging, sonographische Navigation, ABC-System)(27, 1). Auf der anderen Seite ist eine Verbesserung der systemischen Therapie erforderlich, um die prognostisch bedeutsame Tumorprogression außerhalb des bestrahlten Gebietes günstig zu beeinflussen. Bis dahin sollte die Indikation zur Strahlentherapie der Leberfiliae, ähnlich wie bei allen anderen lokalen Verfahren, vor allem dann zurückhaltend gestellt werden, wenn eine extrahepatische Progression der Grunderkrankung wahrscheinlich ist, z.B. beim Bronchialkarzinom oder beim multilokolär metastasierten Mammakarzinom.

Ausblick
Zukünftiges Ziel klinischer Studien zur stereotaktischen Radiotherapie muss es sein, die optimale Fraktionierung, Einzel- und Gesamtdosis sowie die passende Indikation zu ermitteln und das Konzept der stereotaktischen Strahlentherapie als nicht-invasives therapeutisches Verfahren mit geringer Morbidität neben den anderen Verfahren fest zu etablieren.

Quelle: Literatur :

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2) Ciferri E, Bondanza GS, Manicino O, et al.
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Hepatogastroenterology 50, 2003: 1836-1846.

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5) Liu LX, Zhang WH, Jiang HC, et al.
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World J Gastroenterol 11, 2003: 1-10.

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8) Dawson LA, McGinn CJ, Lawrence TS.
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19) Herfarth KK, Debus J, Lohr F, et al.
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Int J Radial Oncol Biol Phys 46, 2000: 329 335.


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