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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2013 Renale Komplikationen bei tuberöser Sklerose - Everolimus: Erste zugelassene Pharmakotherapie

Renale Komplikationen haben bei Patienten mit tuberöser Sklerose (TSC) einen hohen Anteil an krankheitsspezifischen Todesursachen. Zu ihnen gehören Angiomyolipome, die harmlos sein können, jedoch auch zu lebensbedrohlichen Blutungen führen können. Für deren Therapie ist im Oktober 2012 Everolimus zugelassen worden.

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Fachinformation

Die TSC gehört mit einer Inzidenz von 1:6.000 Lebendgeborenen und einer Prävalenz von 1:10.000 zu den seltenen Erkrankungen. Es handelt sich um eine komplexe, genetische Systemerkrankung, die zu Fehlbildungen und Entstehung von Tumoren in fast allen Organen führen kann, wobei die Ausprägung der unterschiedlichen Symptome in Abhängigkeit vom Alter variiert. Neben zerebralen, kutanen, kardialen und pulmonalen gibt es renale Manifestationen, die nach Angaben von Dr. Matthias Sauter, München, eine gravierende krankheitsspezifische Todesursache darstellen. Die renalen Komplikationen umfassen Angiomyolipome (AML), Zysten und Nierenzellkarzinome.

So sind laut Dr. Michael Staehler, München, 10-20% der renalen AML TSC-assoziiert. Nach seinen Ausführungen steigt das Blutungsrisiko bei AML ab einer Größe von 4 cm, so dass dann eine Behandlung angezeigt ist. Bei TSC-Patienten seien in 25-50% der Fälle Blutungen zu erwarten, die Blutungsmortalität betrage bis zu 20%, warnte er. Zudem kann ein progredientes Wachstum der AML die Nierenfunktion beeinträchtigen, auch Folgeschäden durch renale Insuffizienz sind möglich.

Everolimus bei TSC


Bei der Mehrzahl der TSC-Patienten (80-85%) lassen sich Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen nachweisen (1). Deren Genprodukte bilden einen Proteinkomplex, der die Serin/Threonin-Kinase mTOR inhibitorisch reguliert. Die Mutationen führen zu einer Aktivierung von mTOR, durch die sich tumorartige Veränderungen, etwa subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA) im Gehirn oder AML in den Nieren ausbilden können (2). Aus diesem Grund wurde und wird der mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) in der Therapie der TSC untersucht. Im September 2011 erfolgte die Zulassung für TSC-assoziierte SEGA, im Oktober 2012 die Indikationserweiterung für TSC-assoziierte, renale AML (3).

Everolimus bei TSC-assoziierten, renalen AML

Letztere basiert auf der Phase-III-Studie EXIST-2, in der 118 Patienten mit AML, weit überwiegend in Assoziation mit TSC, Everolimus (n=79) oder Placebo (n=39) erhalten hatten (4). Bei zwei Drittel handelte es sich um weiße Frauen, 40% waren vorbehandelt und 20% hatten bereits eine Niere verloren. Nahezu alle AML hatten eine Größe von mindestens 4 cm. Unter Everolimus ließ sich bei knapp 42% der Patienten der primäre Endpunkt, eine Reduktion der Summe aller AML-Volumina um mindestens 50% gegenüber Baseline, erreichen. In der Placebo-Gruppe gelang dies hingegen bei keinem Patienten (p<0,0001). "Der Unterschied war hochsignifikant", hob Staehler hervor. Auch die Zeit bis zur AML-Progression wurde durch den mTOR-Inhibitor signifikant hinausgezögert (Everolimus: nicht erreicht, Placebo: 11,37 Monate, HR=0,08; p<0,0001). Die bei TSC typischen Hautläsionen besserten sich ebenfalls signifikant (p=0,0002). Die Nebenwirkungen waren nach Angaben von Sauter im Bereich des für Everolimus bekannten: Am häufigsten kam es zu Stomatitis/oralen Ulcera, die Rate an Infektionen war hingegen nicht höher als bei Placebo.

Empfehlungen zur Therapie mit Everolimus


Eine aktuelle TSC-Leitlinie empfiehlt Everolimus bei blutungsgefährdeten AML aufgrund der besten Datenlage firstline und nennt die selektive arterielle Embolisation und die nephronsparende Chirurgie als akzeptable Alternativen (5). Staehler würde bei AML plus TSC immer mit einer systemischen Therapie beginnen, weil die Patienten hiervon breit profitieren. Er führt die Therapie mit Everolimus mindestens ein halbes Jahr durch, bevor er das weitere Vorgehen entscheidet. Bleibt die Größe der AML bei ≥ 4 cm, sollte eine Operation erfolgen. Ob die systemische Therapie fortgeführt oder beendet werde, sei eine Einzelfallentscheidung, so Staehler. Laut Sauter läuft derzeit zudem eine Studie zur Wirksamkeit von Everolimus bei TSC-assoziierter Epilepsie, in der es bereits erste Hinweise auf positive Effekte gibt.

Petra Eiden (pe)

Meet the Expert "Tuberöse Sklerose (TSC) - Eine komplexe Erkrankung mit renaler Beteiligung", anlässlich der 5. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, Berlin, 07.10.2013; Veranstalter: Novartis Oncology


Literaturhinweise:

(1) Franz DN, et al. Lancet 2013; 381:125-32.
(2) Franz DN, et al. Neuropediatrics 2010; 41: 199-208.
(3) Fachinformation Votubia®, Stand Juli 2013.
(4) Bissler J, et al. Lancet 2013; 381:817-24.
(5) Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013; 49: 255-65.


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