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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

21. Juni 2007 Nierenzellkarzinom: Sunitinib auf dem Weg zur Standardtherapie

In der Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) hat das im Juli 2006 zugelassene Sunitinibmalat (Sutent®) eine neue Therapieoption eröffnet. Die Substanz blockiert die Rezeptoren von Tyrosinkinasen verschiedener Wachstumsfaktoren und hemmt so deren Aktivierung und damit Tumorwachstum und -angiogenese. Die progressionsfreie Überlebenszeit der Patienten wird dadurch verlängert, die Lebensqualität angehoben. Die European Association of Urology (EAU) empfiehlt Sunitinib bereits zwei Monate nach der EU-Zulassung als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC. Sunitinib ist auch zur Behandlung von nicht-resezierbaren und/oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zugelassen, wenn die Standardtherapie versagt.
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Eine tumorbiologische Auffälligkeit beim RCC ist eine Fehlregulation von Wachstumsfaktoren. Prof. Peter Albers, Kassel hob als wichtige Faktoren für Wachstum und Überleben von Tumorzellen VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF (platelet-derived growth factor) hervor. Beide sind bei Patienten mit RCC deutlich erhöht. Nach heutigem Wissensstand wird dies einer Mutation des Von-Hippel-Lindau-Gens (VHL-Gens) zugeschrieben. Eine hohe VEGF-Konzentration induziert die Angiogenese im Tumor und eine hohe PDGF-Konzentration ist für die Stabilisierung der neuen und bereits vorhandenen Tumorgefäße und offenbar auch für die Tumorprogression verantwortlich. 0
Um die Konzentration der Wachstumsfaktoren zu senken, müssen die Tyrosinkinasen ihrer Rezeptoren blockiert werden. Das sind vor allem der PDGF-Rezeptor alpha und beta, der VEGF-Rezeptor 1 bis 3, der KIT-Rezeptor (Stammzellfaktor-Rezeptor) der FLT-3-Rezeptor (Fms-like-tyrosinkinase-3-Receptor), der CSF-1-Rezeptor (Kolonie-stimulierender Faktor-1-Rezeptor) und der RET-Rezeptor (Rearranged during transfection-Receptor). Einen solchen Multitarget-Wirkungsmechanismus weist Sunitinib auf. Die Substanz greift damit gezielt in verschiedene Signalwege des Tumors ein und hemmt dadurch die Angiogenese im Tumor und die Proliferation der Karzinomzellen. Das Medikament wird oral verabreicht.

Zulassung unter besonderen Bedingungen
Die Zulassung von Sunitinib für die Therapie des RCC erfolgte bereits auf der Basis von Daten aus Phase-II-Studien. Denn die Ergebnisse ließen es nicht zu, das Medikament den Patienten mit fortgeschrittenem RCC weiter vorzuenthalten. Die uneingeschränkte Zulassung von Sunitinib zur Erstlinien-Therapie des metastasierten RCC basierte dann auf den Ergebnissen einer internationalen Phase-III-Studie, in der es mit IFN-alpha verglichen wurde. In diese Multizenter-Studie waren 750 Patienten eingeschlossen. Sie wiesen Metastasen in Lunge, Leber und Knochen auf, berichtete Prof. Dr. Jean-Jacques Patard, Rennes.
Die Ergebnisse waren überzeugend: Die Patienten der Sunitinib-Gruppe lebten im Mittel 11 Monate progressionsfrei, die der IFN-alpha-Gruppe erreichten im Mittel nur 5 Monate. Unter Sunitinib war die Gesamtansprechrate fünffach höher als unter IFN-alpha (31 vs. 6%). In der Interferon-Gruppe brachen 13% der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen ab, in der Sunitinib-Gruppe waren es 8%. Nebenwirkungen unter Sunitinib waren im Allgemeinen leichtgradig bis mittelschwer und beherrschbar. Unabhängig vom Schweregrad wurden am häufigsten Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Hautverfärbungen, Geschmacksstörungen und Appetitlosigkeit beobachtet. Als Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4, die sich unter Sunitinib bei 5% der Patienten zeigten, nannte Prof. Dr. Joaquim Bellmunt, Barcelona, Fatigue (12%), Hypertonie (8%), Thrombozytopenie (6%) und Neutropenie (6%). Grundsätzlich aber wurde Sunitinib besser vertragen als IFN-alpha und bringt den Patienten eine höhere Lebensqualität.

Vorteile auch in der Zweitlinien-Therapie
Sunitinib verlängert die progressionsfreie Überlebenszeit nicht nur in der Erstlinien-Therapie deutlich, es erreicht auch in der Zweitlinien-Therapie Teilremissionen bei über 40% der Patienten mit Zytokin-refraktärem RCC. Das ergaben zwei Phase-II-Studien mit insgesamt 169 Patienten. Bei Patienten mit objektivem Ansprechen betrug die progressionsfreie Überlebenszeit knapp 15 Monate.
Prof. Dr. Jan Roigas, Berlin, berichtete auch über eine Phase-III-Studie mit Sunitinib in der adjuvanten Therapie nach Tumor-Nephrektomie. Die Ergebnisse stehen noch aus. Da die adjuvante und neoadjuvante Therapie mit Zytokinen keinen Vorteil bringt, erhofft man sich vom Einsatz des Multitarget-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors einen Zugewinn an Therapiemöglichkeiten.

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Quelle: Symposium „Multitarget Therapy in the Treatment of Advanced RCC: New Opportunities and Challenges for the Urologist“ der Pfizer GmbH, im Rahmen des Kongresses der European Association of Urology (EAU) 2007, Berlin, 23. März 2007


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