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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juni 2012

HPV-Impfung – Entstehung und Wirkung

P. Hillemanns, M. Jentschke, P. Soergel, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Hannover.

Das Zervixkarzinom ist weltweit das zweithäufigste Karzinom der Frau mit ca. 500.000 neuen Fällen pro Jahr. In Deutschland treten ca. 6.000 Neuerkrankungen pro Jahr auf. Bei jeder vierten an Krebs erkrankten Frau im Alter von 25 bis 35 Jahren wird ein Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert. Das Zervixkarzinom entwickelt sich aus seiner Präkanzerose, den zervikalen intraepithelialen Neoplasien Grad 1 bis 3 (CIN 1 bis 3) über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren (1). Über 100.000 Konisationen werden jährlich wegen CIN bei Frauen im überwiegend reproduktionsfähigen Alter in Deutschland durchgeführt (2).

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Entdeckung der humanpathogenen Papillomviren

In den 70er Jahren wurde vermutet, dass das genitale Herpes Simplex Virus (HSV 2) eine wesentliche Rolle in der Pathogenese des Zervixkarzinoms spielt. Allerdings ließ sich HSV 2 in den Tumoren nicht regelmäßig nachweisen. Auf der Suche nach alternativen Erregern stieß Harald zur Hausen auf die Gruppe der Papillomviren, deren Rolle bei der Entstehung gutartiger Tumore (Warzen, Condyloma acuminatum) sowie von Karzinomen bei Tieren (z.B. beim Kaninchen) bekannt war. Beim Menschen entdeckte man charakteristische Papillomviruspartikel in sogenannten Koilozyten, die für präneoplastische zervikale Läsionen pathognomonisch sind.

Nachdem gezeigt worden war, dass es beim Menschen nicht nur ein humanes Papillomvirus gibt (HPV), sondern vielmehr eine heterogene Gruppe vorliegt (wir kennen heute über 100 HPV-Typen), wurden experimentelle Strategien zur Suche nach verwandten Viren entwickelt.

Diese Untersuchungen führten zur Identifizierung der ersten genitalen Papillomviren (HPV 6 und 11) sowie der später als Hochrisiko-Papillomviren bezeichneten HPV 16 und 18, die für die meisten Gebärmutterhalskrebse verantwortlich sind (3). Schon kurz nach der Isolierung der DNA von HPV 16 und 18 aus Biopsien von Zervixkarzinomen bestätigten verschiedene Arbeitsgruppen das häufige Vorkommen dieser Genome in Tumoren. Experimente an Zellkulturen und in Versuchstieren belegten die transformierenden Eigenschaften dieser Viren. Die Transformation dieser Zellen wird durch den Verlust der Regulation von den viralen Onkoproteinen E6 und E7 verursacht, die mit den wichtigen zellulären Proteinen p53 und pRB interagieren, wodurch die Kontrolle des Zellzyklus gestört wird. Durch diese Onkoproteine kommt es vermehrt zu Mutationen und zur Schädigung des für die geordnete Zellteilung notwendigen Spindelapparats. Da HPV-positive Zellen aufgrund des durch das E6-Protein inaktivierten p53 vor Apoptose geschützt sind, können geschädigte Zellen überleben und maligne entarten. Epidemiologische Daten belegten 1992 eine kausale Assoziation zwischen HPV und Zervixkarzinomen (4).

Die Infektion mit den sogenannten Hochrisiko-Typen humaner Papillomviren (high-risk HPV) stellt eine Voraussetzung für die Entstehung des Zervixkarzinoms dar (Abb. 1-3). So konnte in 99,8% von fast 1.000 Fällen mit Zervixkarzinom der Nachweis auf HPV-DNA geführt werden (5). Zu den Hochrisiko HPV-Typen zählen: HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 und 82, wobei eine Infektion mit HPV 16 und HPV 18 für über 70% aller weltweit auftretenden Zervixkarzinome ursächlich ist. Die Prävalenz der HPV-Infektion liegt zwischen 5% und 20%. Die kumulative Lebenszeit-Inzidenz beträgt für Frauen bis zu 60%. Neben dem Zervixkarzinom sind 45-94% der Analkarzinome, 50-75% der Vulvakarzinome, 15-70% der Peniskarzinome und bis zu 20% der oropharyngealen Karzinome HPV-assoziiert. Condylomata acuminta und Larynxpapillomatose werden durch die gering onkogenen HPV-Typen verursacht.

Abb. 1: Mikrokarzinom.

Abb. 2: Lymphonodektomie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 Entwicklung von Impfstoffen gegen HPV

In mit animalen Papillomviren infizierten Kaninchen und Hunden wurde gezeigt, dass eine humorale Immunantwort vor experimenteller Papillomvirusinfektion an Haut und Schleimhaut schützt. Dieser Schutz beruhte auf der Wirkung von sog. neutralisierenden Antikörpern, was durch den Transfer von Immunglobulinen nachgewiesen werden konnte. In Tierexperimenten und später dann auch in klinischen Studien erwies sich eine systemische Immunisierung viel effektiver als eine lokale Immunisierung z.B. über die Bronchialschleimhäute. Weiterhin induzierten nur komplette Viruspartikel und nicht ein monomeres Protein eine adäquate Serokonversion. Allerdings bestand ein großes Problem darin, dass sich HPV nicht in Zellkultur effizient vermehren lassen und somit keine inaktivierten oder in Zellkultur adaptierten Viren herzustellen waren (klassische Virusvakzine). Analog zur Herstellung des Hepatitis-B-Impfstoffs gelang jedoch die gentechnische Produktion von sogenannten „virus-like particles (VLP)“. Diese HPV-VLPs weisen den entscheidenden Vorteil auf, dass sie als Totimpfstoff ein nicht zu übertreffendes Sicherheitsprofil haben, da keine infektiösen Partikel existieren.

Abb. 3: Zervixkarzinom.

Die Herstellung von Nukleinsäure-freien Viruspartikeln kann in Bakterien, Hefe und Pflanzen erfolgen, da die monomeren HPV-Hüllproteine sich spontan zu dreidimensionalen symmetrischen Partikeln zusammenlagern (self assembly), die wiederum eine außerordentlich hohe Immunogenität besitzen. Das Hauptstrukturprotein L1 der Papillomviren reicht für die Bildung von VLPs aus. Sie sind nicht infektiös, da sie keine Nukleinsäure enthalten, können jedoch eine Antigenprozessierung mit Aktivierung der humoralen und zellulären Immunantwort initiieren, die protektiv ist. In einer ersten doppelblinden, multizentrischen Studie wurde insgesamt 2.392 jungen Frauen im Alter von 16-23 Jahren entweder die HPV-16-VLP-Vakzine oder ein Placebo verabreicht. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 17,4 Monaten wurden ausschließlich in der Placebogruppe bei 41 Frauen persistierende HPV-16-Infektionen sowie 9 Fälle von HPV-16-assoziierter CIN diagnostiziert (6). Somit hat sich dieser Impfstoff als hochwirksame prophylaktische Vakzine gegen HPV-16-Infektionen erwiesen. Diese Phase-II-Studie wurde im Editorial des New England Journal of Medicine im November 2002 mit dem Titel „The beginning of the end of cervical cancer?“ kommentiert.

Vor über 10 Jahren entwickelten zwei Firmen kommerziell die HPV-Impfstoffe zur Marktreife (Merck bzw. Sanofi Pasteur MSD in Europa sowie GlaxoSmithKline, GSK). Dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg wurde gemeinsam mit dem amerikanischen National Institute of Health (NIH) ein Teil der Urheberschaft an einem der Patente zur Herstellung der VLPs von HPV 16 zuerkannt.

Effektivität der HPV-Impfung in klinischen Studien

Die Impfstoffe von MSD (GardasilTM) und GSK (CervarixTM) bestehen aus VLPs von HPV 16 und HPV 18, den beiden am häufigsten mit Zervixkarzinom assoziierten Virustypen (7, 8). Beide Produkte haben als Adjuvans Aluminiumhydroxid, CervarixTM zusätzlich MPL (3-deazetyliertes Monophosphoryl Lipid). Die Herstellung der VLPs erfolgt in Hefe (MSD) beziehungsweise in Insektenzellen (GSK). Die empfohlenen Impfschemata sind sehr ähnlich: dreimalige intramuskuläre Gabe Monat 0, 1 bzw. 2 und 6. Eine Impfdosis besteht aus 20 bzw. 40 µg der einzelnen VLPs. GardasilTM ist zusätzlich gegen die Niedrigrisiko-HPV-Typen (low-risk HPV) 6 und 11 gerichtet, welche 90% aller Genitalwarzen verursachen und sich auch bei CIN-1-Läsionen nachweisen lassen. Eine prophylaktische Impfung hat dadurch auch beim Mann einen direkten Benefit.

Die bisherigen Studienergebnisse für beide Vakzine weisen übereinstimmend eine außerordentlich hohe Wirksamkeit in der Prophylaxe von persistierenden zerviko-vaginalen HPV-Infektionen und typenspezifischen CIN-Läsionen auf, die bei bis zu 100% liegen (9, 10). Auch eine hohe Wirkung gegen vaginale und vulväre Dysplasien (VIN 1-3 und VAIN 1-3) wurde belegt (11). Mittlerweile liegen Nachbeobachtungen über einen Zeitraum von über 10 Jahren vor, die für beide Vakzine einen 100%igen Schutz vor zytologisch und histologisch bestätigten CIN belegen. Aufgrund der hohen Wirksamkeit konnte deshalb ein protektiver basaler Antikörpertiter noch nicht identifiziert werden, so dass derzeit eine langfristige Wirkung erwartet wird

Die flächendeckende Einführung der HPV-Impfung erweist sich schon jetzt in Ländern mit einer hohen Durchimpfungsrate wie Australien als Meilenstein in der Prävention von genitalen Erkrankungen (12). Innerhalb von wenigen Jahren liegt der Rückgang bei Genitalwarzen bei über 90% und ein beginnender Abfall der CIN ist zu beobachten. Rund 100 Millionen mal sind HPV-Impfungen erfolgt. Weltweit wird die HPV-Impfung von den Zulassungsbehörden als sicher und gut verträglich eingestuft. In Deutschland sind große Anstrengungen seitens der Pädiater, der Gynäkologen und anderer Arztgruppen notwendig, um eine möglichst umfassende Impfung in dem Altersegment zwischen 9 und 17 Jahren zu erzielen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt, alle Mädchen im Alter von 12-17 Jahren vor dem sexuellen Erstkontakt gegen HPV 16/18 zu impfen. Mädchen in diesem Altersspektrum sind durch ihren Arzt über die HPV-Impfung aufzuklären.

 

 

 

 

 

Prof. Dr. med. Peter Hillemanns

Direktor der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
D-30625 Hannover

Tel.: +49 511 532-6144
Fax: +49 511 532-6145

E-Mail: hillemanns.peter@mh-hannover.de

http://www.mh-hannover.de/frauenheilkunde.html

 

Abstract

P. Hillemanns, M. Jentschke, P. Soergel, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Hannover.

Cervical cancer, the second most frequent cancer among women worldwide is caused by infection of the cervical epithelium with high-risk genotypes of the human papillomavirus (HPV). The HPV oncoproteins E6 and E7 affect the physiological cell cycle through interference with the cellular proteins p53 and pRB. Inactivation of p53 prevents cellular apoptosis and leads to malignant tranformation of the infected cells. The most important high-risk HPV genotypes are HPV 16 and 18 which cause about 70% of all cervical carcinomas worldwide. In addition to cervical cancer high-risk HPV are associated with anal, vulvar, penile and oro-pharyngeal neoplasms. It has been shown that induction of a systemic humoral immune response to HPV can provide effective protection against HPV infection of the mucosal tissue. The HPV vaccines against HPV 16 and 18 contain non-infectious “virus-like particles” (VLPs) without viral DNA. These VLPs are formed by self-assembly of numerous copies of the major HPV capsid protein L1 and they are powerful inductors of the humoral and cellular immune response. Several studies have proven excellent efficacy of both available vaccines Gardasil™ and Cervarix™ against type-specific cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia and HPV-6- and HPV-11-associated genital warts (Gardasil™). Countries with high vaccination coverage have reported a considerable decrease of genital warts and a slow reduction of cervical intraepithelial neoplasia among young women.

Keywords: cervical cancer, human papillomavirus, HPV 16 and 18, HPV vaccines, virus-like particles

 

Literaturhinweise:
(1) Hillemanns P, Thaler C, Kimmig R. Epidemiologie und Diagnostik der zervikalen intraepithelialen Neoplasie – Ist das derzeitige Konzept von Screening und Diagnostik der CIN noch aktuell? Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau, 1997. 37(4):179-191.
(2) Soergel P, Hillemanns P. Die Versorgung von Zervixdysplasien mittels Konisationen in Deutschland. Frauenarzt 2011. 52(3):210-215.
(3) Gissmann L, et al. Presence of human papillomavirus in genital tumors. J Invest Dermatol, 1984. 83(1 Suppl):26s-28s.
(4) Munoz N, Bosch FX. HPV and cervical neoplasia: review of case-control and cohort studies. IARC Scientific Publications, 1992. 119:251-261.
(5) Walboomers JM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol, 1999. 189(1):12-19.
(6) Koutsky LA, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med, 2002. 347(21):1645-51.
(7) Harper DM, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet, 2004. 364:1757-1765.
(8) Villa LL, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol, 2005. 6(5):271-8.
(9) Ault KA. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet, 2007. 369(9576):1861-8.
(10) Harper DM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomvirus types 16 and 18: follow-up from a randomized control trial. Lancet, 2006. 367:1247-1255.
(11) Joura EA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet, 2007. 369(9574):1693-702.
(12) Donovan B, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis, 2011. 11(1):39-44.

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