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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019 First-Line-Therapie des metastasierten HER2+ Mammakarzinoms: Doppelte Antikörperblockade verlängert das Überleben in klinischen Studien und im Praxisalltag anhaltend

In der First-Line-Therapie des metastasierten HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinoms verlängert die Hinzunahme von Pertuzumab (Perjeta®) zu Trastuzumab (Herceptin®) plus Docetaxel das Überleben anhaltend, wie die End-of-study-Analyse der CLEOPATRA-Studie nach über 8 Jahren zeigt. Dass die doppelte Antikörperblockade nicht nur in klinischen Studien, sondern auch im Praxisalltag langfristig von Vorteil ist, bestätigen Daten des Tumorregisters Mammakarzinom (TMK) sowie verschiedene retrospektive Beobachtungsstudien. Diese Real-world-Daten (RWD) zeigen für Patienten im Praxisalltag gute Wirksamkeit bei langer Therapiedauer.
In der First-Line-Therapie des metastasierten HER2+ Mammakarzinoms profitieren die Patienten klinisch hochrelevant, wenn sie zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel auch Pertuzumab erhalten. Das zeigte bereits die zulassungsrelevante randomisierte Phase-III-Studie CLEOPATRA, in der 808 Patienten randomisiert mit Trastuzumab/Pertuzumab + Docetaxel oder Trastuzumab/Placebo + Docetaxel behandelt wurden. Nach einem medianen Follow-up von 50 Monaten verbesserte sich unter der doppelten Antikörperblockade das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 6,1 Monate auf median 18,5 Monate (HR=0,62; p<0,001) sowie auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant um + 15,7 Monate (56,5 vs. 40,9 Monate; HR=0,68; 95%-KI: 0,56-0,84; p<0,001) (1).

Abb. 1: End-of-study-Analyse der CLEOPATRA-Studie (ITT-Population): 8-Jahres-Überlebensraten, Gesamtüberleben (mod. nach (2)). *Deskriptive Analyse, da konfirmatorische OS-Analyse bereits stattgefunden hat


Wirksamkeitsdaten nach über 8 Jahren erneut bestätigt

Auf dem amerikanischen Krebskongress (ASCO) wurden nun Daten der End-of-study-Analyse von CLEOPATRA mit einem medianen Follow-up von 8 Jahren (max. 120 Monate) vorgestellt (2). Es handelt sich um den bislang längsten bekannten Beobachtungszeitraum für Patienten in der First-Line-Therapie des HER2+ metastasierten Mammakarzinoms. Das überzeugende Wirksamkeitsprofil der doppelten Antikörperblockade bestätigte sich auch langfristig: Durch die Hinzunahme von Pertuzumab verlängerte sich das mediane OS um 16,3 Monate gegenüber Placebo (57,1 vs. 40,8 Monate; HR=0,69; 95%-KI: 0,58-0,82). Die 8-Jahres-OS-Raten lagen bei 37% bzw. 23% (Abb. 1) (2). Der OS-Vorteil in den vorab definierten Subgruppen, einschließlich der Patienten, die zuvor (neo)adjuvant mit Trastuzumab behandelt worden waren, blieb mit dem Gesamtergebnis und den früheren Analysen konsistent. Das Sicherheitsprofil war im Vergleich mit den Ergebnissen vorheriger Studien unverändert (2).
 
Bedeutung von Real-world-Daten
• RWD liefern wichtige Informationen aus dem Behandlungsalltag. Sie dokumentieren den Einsatz einer Therapie in der klinischen Praxis und bilden Wirksamkeit und Sicherheit in diesem Umfeld ab.
• RWD geben Zusatzinformationen darüber, wie sicher und effektiv eine Substanz auch bei Patientenpopulationen ist, die nicht in der Zulassungsstudie berücksichtigt werden konnten.
• RWD ermöglichen Einblicke in die Langzeitanwendung von Medikamenten, auch über mehrere Therapielinien hinweg.


Hohe Relevanz von RWD

Eine immer größere Bedeutung in der Bewertung neuer Therapiestrategien kommt den RWD zu, welche die Faktoren einer Therapie im Praxisalltag abbilden. Damit lassen sich Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung auch bei Patienten beobachten, die die Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien nicht erfüllen würden. Auch für die doppelte Antikörperblockade als First-Line-Therapie des metastasierten HER2+ Mammakarzinoms stehen inzwischen umfangreiche RWD zur Verfügung. Dazu gehören z.B. Daten aus dem TMK. Diese prospektive, offene, multizentrische, klinische Beobachtungsstudie aus Deutschland rekrutierte von 2007 bis Juni 2016 mehr als 4.500 Patienten zu Beginn ihrer (neo)adjuvanten oder palliativen First-Line-Therapie. Auf dem diesjährigen Senologie-Kongress in Berlin wurde eine Analyse von 100 Patienten vorgestellt, die zwischen März 2013 und Juni 2016 eine palliative First-Line-Therapie mit Pertuzumab und Trastuzumab erhielten, 86% davon in Kombination mit einem Taxan. Patienten aus dem TMK waren im Vergleich zum CLEOPATRA-Kollektiv etwas älter und wiesen häufiger relevante Begleiterkrankungen auf. Das mediane PFSREG (Zeit bis zum klinisch relevanten Progress wie in der Krankenakte dokumentiert) lag bei 28,7 Monaten. Dieser Wert ist aufgrund der kleinen Fallzahl und verhältnismäßig geringen Event-Rate als Näherung zu betrachten (3). Die Daten bestätigen dennoch die hohe Wirksamkeit der doppelten Antikörperblockade im klinischen Behandlungsalltag.
 
Doppelte Antikörperblockade in der Praxis
• Pertuzumab und Trastuzumab sind fest etablierter Standard in der First-Line-Therapie des metastasierten HER2+ Mammakarzinoms. Grundlage dafür sind die positiven Daten der Zulassungsstudie CLEOPATRA, in der die zusätzliche Gabe von Pertuzumab das mediane Gesamtüberleben um + 15,7 Monate auf nahezu 5 Jahre verlängert (1).
• Langzeitdaten der CLEOPATRA-Studie bestätigen das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der doppelten Antikörperblockade (2).
• Die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt die doppelte Antikörperblockade in der First-Line-Therapie des HER2+ Mammakarzinoms uneingeschränkt auf hohem Evidenzniveau mit einem Doppelplus (7).
• Auch im klinischen Alltag konnte die Wirksamkeit von Pertuzumab + Trastuzumab durch Daten aus verschiedenen pro- und retrospektiven Studien bestätigt werden (3-6).


Wirksamkeit und Sicherheit der doppelten Antikörperblockade retrospektiv bestätigt

Verschiedene retrospektive Analysen bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab/Pertuzumab + Taxan im klinischen Alltag, so auch zwei italienische Beobachtungsstudien (4, 5): In beiden Studien wiesen die Patienten ähnliche Patientencharakteristika auf und waren im Vergleich zum Patientenkollektiv der CLEOPATRA-Studie z.B. häufiger Hormonrezeptor-positiv (HR+) (70% (für beide) vs. 47%) und häufiger (neo)adjuvant mit Trastuzumab vortherapiert (28,4%/24% vs. 11,7%). Die Analyse von de Placido et al. wertete 155 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs aus 8 italienischen Zentren aus, die mit Trastuzumab/Pertuzumab + Taxan behandelt worden waren (4). Dabei hatten weder der HR-Status noch die vorherige (neo)adjuvante Therapie mit Trastuzumab einen Einfluss auf das mediane PFS (das Therapieansprechen des Tumors wurde nach den RECIST 1.1 Kriterien definiert). Erreicht wurde im klinischen Alltag bezogen auf die Gesamtpopulation ein medianes PFS von 27,8 Monaten. Ähnlich sind die Daten der italienischen Beobachtungsstudie RePer (5), die 264 Patienten mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom unter doppelter Antikörperblockade im First-Line-Setting auswertete. Das mediane PFS lag hier bei 21 Monaten (95%-KI: 17-25 Monate, das Therapieansprechen des Tumors wurde nach den RECIST 1.1 Kriterien definiert). Das mediane OS war zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht erreicht, die 2-Jahres-OS-Rate lag bei 80,5% (5).

In beiden Studien traten keine unerwarteten oder schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Therapie auf. Somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit der doppelten Antikörperblockade auch bei schwierigeren Patientenkollektiven im Praxisalltag bestätigt werden.

Überzeugende Ergebnisse zur doppelten Antikörperblockade in der klinischen Praxis liefert auch eine retrospektive Analyse auf Basis einer tschechischen Datenbank. Sie berücksichtigt 182 Patienten mit metastasiertem HER2+ Mammakarzinom aus 19 onkologischen Zentren, die bis Mai 2016 mit Pertuzumab und Trastuzumab + Docetaxel in der First-Line therapiert wurden. Beobachtet wurde ein medianes PFS von 21,2 Monaten (95%-KI: 12,2-NE). Auch in dieser Studie war das OS zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht, die OS-Rate nach 18 Monaten lag bei 86,6% (95%-KI: 75,7-92,9%). Die Verträglichkeit war gut und entspricht dem bekannten Sicherheitsprofil von Pertuzumab und Trastuzumab. Fazit der Autoren: Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel ist eine effektive und gut verträgliche First-Line-Therapie für das metastasierte HER2+ Mammakarzinom (6).


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

Dr. rer. nat. Beate Fessler

Literatur:

(1) Swain S et al. N Engl J Med 2015;372:724-34.
(2) Swain S et al. ASCO 2019; J Clin Oncol 2019; 37: Abstract 1020.
(3) Overkamp F et al. Tumor Register Mammakarzinom. Verfügbar unter: https://www.iomedico.com/wp-content/uploads/2019/07/iOMEDICO_TMK_Senologie_2019.pdf
(4) de Placido S et al. Breast 2018;38:86-91.
(5) Gamucci T et al. Cancer Biol Ther 2019; 20(2):192-200.
(6) Studentova H et al. SABCS 2017; Poster P5-21-31 und Präsentation.
(7) AGO Kommission Mamma, Empfehlungen 2019. www.ago-online.de


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