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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. November 2014 DGU 2014: State-of-the-Art beim mRCC: In der Zweitlinie effektiv weiterbehandeln

"Das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) ist ein sehr spannendes Gebiet, weil sich in den letzten Jahren sehr viel getan hat, womit wir unseren Patienten helfen können. Das betrifft nicht nur die Erstlinientherapie, sondern auch weiterführende Therapien", eröffnete Frau Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien, ihren Vortrag. Der Therapieerfolg beim mRCC hängt viel von der Erfahrung des behandelnden Arztes ab, denn neben dem gewählten Zeitpunkt des Therapiebeginns ist die Auswahl der Erst- und Zweitlinie ebenso entscheidend wie die Dosis und das Nebenwirkungsmanagement. Darunter fällt bei Sunitinib die Hypertonie, die trotz der unerwünschten Wirkung als guter Biomarker für das Ansprechen auf die Therapie herangezogen werden sollte.

ESMO-Guideline für mRCC

Seit der Einführung von Sunitinib im Jahr 2006 hat sich das mediane Überleben von damals 26,4 Monaten aus der Zulassungsstudie (1) auf inzwischen über 33,7 Monate (mit Sunitinib als Erst- und Axitinib als Zweitlinie) verlängert, konstatierte Schmidinger, die es zudem für sehr realistisch hält, dass im klinischen Alltag eine Verlängerung der Überlebenszeit darüber hinaus erreicht werden kann. Dazu müssen die vorhanden Therapien klug eingesetzt werden und in jeder Therapielinie das Maximale herausgeholt werden, so Schmidinger weiter. Entscheidend ist die richtige Therapiewahl in der Erst-, Zweit- und inzwischen sogar Drittlinientherapie. Einen guten Überblick dazu bieten die ESMO-Guideline (2) (Tab. 1).
 

Tab. 1: ESMO-Algorithmus 2014 (nach (2)). #Axitinib ist zugelassen zur First-line-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin. *Temsirolimus ist angezeigt zur First-line-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten, die meistens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren aufweisen.
 

Erstlinientherapie

Ein wichtiger Faktor für die Verlängerung der Überlebenszeit ist der Zeitpunkt der Therapie-Initiierung, da eine Subgruppe von Patienten evtl. keine sofortige Therapie benötigt und die Observanz Strategie der Wahl sein könnte (3). Allerdings ist dies noch kein Standard-Vorgehen, dazu sollte das Ergebnis einer randomisierten Studie abgewartet werden, betonte Schmidinger. Durch den verzögerten Therapiebeginn wird auch die Resistenzentwicklung gegen den Erstlinien-TKI hinausgezögert. Einen wichtigen Pfeiler in der Therapie des mRCC stellt auch das lokal-therapeutische Instrumentarium dar, wie zum Beispiel die Metastasen-Chirurgie oder auch die stereotaktische Bestrahlung von Metastasen. Einer der besten Biomarker für Sunitinib in der Therapie des mRCC ist das rasche Ansprechen in Form von Hypertonie, denn es zeigt, dass der Tumor stark abhängig ist vom inhibierten Signalweg.

Zweitlinientherapie

Das Timing der Zweitlinientherapie ist ebenfalls sehr wichtig. Es gibt gute Gründe, die entwickelte Resistenz gegen Sunitinib noch einmal zu hinterfragen, bevor mit der Zweitlinie begonnen wird. Anhand eines Patientenfalls zeigte Schmidinger auf, dass eine Dosisreduktion von 50 mg auf zuerst 37,5 mg und schließlich auf 25 mg zu einer Progression führte. In einer Studie wäre bei dem Patient nun aufgrund einer Resistenzentwicklung gegen Sunitinib mit der Zweitlinientherapie begonnen worden, aber mit einer Dosiseskalation auf die ursprünglichen 50 mg Sunitinib konnte zuerst eine partielle und 6 Monate später sogar eine komplette Remission erzielt werden. Dadurch wurde der Beginn der Zweilinientherapie um weitere 20 Monate hinausgezögert.

In der Zweitlinientherapie ist neben dem mTOR-Inhibitor Everolimus seit Oktober 2012 mit Axitinib auch ein hochselektiver VEGF-Inhibitor für die mRCC-Therapie nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin verfügbar (2) (Tab. 1). In der Phase-III-Zulassungsstudie AXIS mit 723 vorbehandelten mRCC-Patienten zeigte sich beim sekundären Studienendpunkt Objektives Ansprechen (ORR) bei den mit Sunitinib vorbehandelten Patienten ein ORR von 11,3% versus 7,7% unter Sorafenib (HR 1,48; p=n.s.) (4). Bei der mit Zytokinen vorbehandelten Subgruppe war Axitinib Sorafenib mit einer ORR von 32,5% (versus 13,6%) signifikant überlegen (HR 2,39; p=0,0002), ebenso wie in der Gesamtpopulation, in der unter Axitinib 19,4% der Patienten ein objektives Ansprechen erreichten, im Vergleichsarm waren es 9,4% (HR 2,06; p=0,0001) (4). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 2,5-6,1 h muss Axitinib unbedingt 2x täglich verabreicht werden, und auch hier gilt, dass die Hypertonie als Biomarker betrachtet und die Therapie nicht abgebrochen werden sollte (5).

Drittlinientherapie

Soweit möglich sollten Patienten nach der Zweitlinientherapie in klinische Studien eingeschlossen werden. Dazu kann abhängig der Vortherapien auf Everolimus oder Sorafenib zurückgegriffen werden (2) (Tab. 1). Eine weitere Option ist die Sunitinib Re-Challenge nach Progression unter einem mTOR-Inhibitor (ORR 15%; PFS 6,9 Monate), wie mehrere retrospektive Daten zeigen konnten (6). Die Patienten in Wien durchlaufen im Moment median 5 Therapielinien, es gebe aber auch Patienten mit 12 Therapielinien, die noch im "Zeitalter des Zytokins" begonnen haben, berichtete Frau Schmidinger. Aus ihrer Sicht entscheidend ist, dass bei Patienten trotz Progression unter Sunitinib dieses in einer späteren Therapie wieder eingesetzt wird, wenn der Wirkmechanismus geändert wurde (TKI -> mTOR -> TKI wirkt wieder). "Das Erstaunliche ist wirklich, dass Patienten wieder darauf ansprechen. Die beschriebenen Resistenzen sind sehr temporär, haben sehr viel mit dem Tumor-Environment zu tun und sind reversibel."

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Pfizer-Satellitensymposium: "Metastasiertes Nierenzellkarzinom - Wie definieren wir den Therapieerfolg?" und Meet-The-Expert: "In der Zweitlinie effektiv weiterbehandeln - Beispiele aus der klinischen Praxis des mRCC", 02.10.2014

Literaturhinweise:
(1) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007; 356,115-124.
(2) Escudier B et al. Ann Oncol. 2014; 25 Suppl 3:iii49-iii56.
(3) Rini Bl. ASCO 2014, Abstract 4520.
(4) Inlyta® Fachinformation, Stand: Mai 2014.
(5) Rini BI et al. J Clin Pharmacol. 2013; 53(5):491-504.
(6) Gruenwald V et al. Onkologie 2011; 34:310-4.


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