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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. April 2009 Über den adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten bei Patientinnen mit Mammakarzinom

Teil 1: Bisphosphonate zur Verbesserung der Überlebenszeiten

Ingo Diel, Institut für gynäkologische Onkologie, Mannheim. Bisphosphonate sind Analoga des Pyrophosphats und gehören damit zur Familie der Polyphosphate. Bereits im 19. Jahrhundert wurden die Polyphosphate von der Waschmittelindustrie als Entkalker für Röhren u.a. entwickelt (Weichmacher). Die therapeutische Wirksamkeit zur Bekämpfung hyperkalzämischer Zustände wurde gegen Ende der 60er Jahre des 20. Jahrhunderts entdeckt. Seit dieser Zeit ist die klinische Entwicklung vorangeschritten und Bisphosphonate werden zur Therapie von Knochenmetastasen, der Osteoporose, des Morbus Paget und anderer Erkrankungen eingesetzt, die mit einem gesteigerten Knochenstoffwechsel einhergehen. Teil 1 der Übersicht widmet sich der Verbesserung der Überlebenszeiten durch Bisphosphonate.
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Fachinformation
Bisphosphonate haben im Gegensatz zum Pyrophosphat, das eine P-O-P Bindung besitzt und relativ instabil ist, ein Kohlenstoffatom zwischen den beiden Phosphoratomen. Die freien Valenzen am C-Atom ermöglichen eine Vielfalt an Molekülen, die mit ihren Seitenketten für die unterschiedlichen Bisphosphonate kennzeichnend sind. Man unterscheidet grundsätzlich zwischen stickstoffhaltigen (Amino-)Bisphosphonaten, z.B. Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat, und stickstofffreien (Non-Amino-) Bisphosphonaten, z.B. Clodronat. Die neueren Amino-Bisphosphonate, mit teilweise komplexen Seitenketten, übertreffen die Non-Amino-Bisphosphonate in der Adhäsionsstärke an die knöcherne Matrix, haben aber auch ein anderes Nebenwirkungsspektrum.

Bis vor wenigen Jahren war der Wirkmechanismus der Bisphosphonate auf molekularer Ebene nicht geklärt. Die antiosteolytische Wirkung wurde – völlig korrekt – in einer Reduktion der osteoklastären Aktivität gesehen. Heute weiß man, dass dieser Wirkung hauptsächlich die Induktion apoptotischer Prozesse zugrunde liegt [1]. Die Amino-Bisphosphonate hemmen das Enzym Farnesyl-Diphosphat-Synthase (FPPS) im Mevalonatstoffwechsel. Das wiederum führt zu einer Hemmung der Prenylierung von GTP-Bindungsproteinen wie Ras, Rho, Rac und Rap, was die intrazelluläre Signalübertragung unterbricht und zu apoptotischen Zellveränderung im Osteoklasten führt [2,3]. Bei den Nicht-Amino-Bisphosphonaten wird Apoptose (und Nekrose) durch intrazelluläre Akkumulierung toxischer Metaboliten von ATP erreicht [4].

Bisphosphonate werden unabhängig vom Applikationsweg am Kalziumlapatit der mineralisierten Knochenmatrix angelagert (30-70%) oder unmetabolisiert über die Niere ausgeschieden. In Regionen mit gesteigertem „Knochenstoffwechsel“ ist die Aufnahme besonders hoch (Prinzip der Skelettszintigraphie mit an Bisphosphonate gebundenem Technetium). Osteoklasten nehmen mit Mikrosequestern aus der Knochenmatrix Bisphosphonate auf. Diese wiederum induzieren im Osteoklasten die oben beschriebenen apoptotischen Vorgänge.

Tumortoxische Eigenschaften von Bisphosphonaten

Man unterscheidet zwei antiproliferative Wirkweisen der Bisphosphonate in der Tumorbehandlung: einen direkten antineoplastischen (zytotoxischen) Effekt und einen indirekten (zytostatischen) Effekt. Möglicherweise spielen beide Wirkweisen eine synergistische Rolle und können so die klinischen Effekte beim adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten erklären.
Der indirekte Wirkmechanismus geht von der alten Soil and Seed-Hypothese aus, dass Tumorzellen (Seed) im Knochen nur dann proliferieren können, wenn die Umgebung (Soil) günstige Wachstumsbedingungen bietet. Das heißt für Knochenmetastasen, dass Wachstumsfaktoren (TGF-b, PDGF, IGF u.a.), die durch osteolytische Vorgänge freigesetzt werden, die Metastasen in ihrem Wachstum begünstigen. Für diese Wirkweise gibt es zahlreiche tierexperimentelle Hinweise und Belege [5-7]. Bisphosphonate können durch Normalisierung des Knochenstoffwechsels Tumorzellen den Wachstumsreiz entziehen und zumindest das prämetastatische Stadium prolongieren. Diese Erkenntnisse aus präklinischen Untersuchungen waren auch der wissenschaftliche Hintergrund für die erste Präventionsstudie beim Menschen [8].

Ebenso interessant sind die zahlreichen direkten tumortoxischen Wirkmechanismen bei Bisphosphonaten. Apoptotische Effekte, die beim Osteoklasten und beim Makrophagen eine Rolle spielen, hat man ebenso an Tumorzellen zeigen können. Daneben gibt es Untersuchungen zu anti-adhäsiven, anti-proliferativen und anti-invasiven Eigenschaften von Bisphosphonaten sowie zur Steigerung der anti-angiogenetischen Wirksamkeit. Schließlich können Bisphosphonate zu einer Aktivierung von gd T-Zellen führen, die ebenfalls Tumorzellen attackieren. Diese zahlreichen zytotoxischen Eigenschaften sind prinzipiell für alle Bisphosphonate nachgewiesen worden, aber keine Substanz ist dabei so gut erforscht worden wie Zoledronat (Abb.1)[9-12].
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Erste klinische Studien mit Clodronat zur Prävention von Metastasen

Der adjuvante Einsatz von Clodronat wurde in zwei kleineren und in einer großen Studie getestet. Die erste Veröffentlichung erfolgte von Diel und Kollegen aus Heidelberg. In dieser Studie wurden 302 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom und disseminierten Tumoreinzelzellen im Knochenmark randomisiert und mit 1600 mg Clodronat oral behandelt oder nur nachkontrolliert [13,14]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 3 Jahren war im behandelten Kollektiv die Inzidenz von ossären und viszeralen Metastasen gesenkt und das Gesamtüberleben verlängert. In einer Re-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 109 Monaten konnte gezeigt werden, dass der adjuvante Einsatz von oralem Clodronat zu einer langfristigen Senkung der Mortalität führte [15] (Abb. 2). Allerdings konnte nach diesem Zeitraum keine signifikante Reduktion der Inzidenz von Knochen- und viszeralen Metastasen mehr festgestellt werden. Dies könnte bedeuten, dass durch den frühen Einsatz des Bisphosphonats bei einigen Patientinnen eine dauerhafte Heilung erreicht werden konnte, bei vielen anderen die relativ kurze Behandlungsdauer von nur 2 Jahren aber nur zu einer Verzögerung der Metastasierung führte.
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Zu völlig konträren Ergebnissen kam die Studie von Saarto et al. aus Helsinki [16]. Dort konnte für ossäre Metastasen keine Unterschiede der Inzidenz in beiden Gruppen gefunden werden, hingegen eine Steigerung der Häufigkeit viszeraler Metastasen und eine gesteigerte Mortalität. Auch die 10-Jahresanalyse, die 2004 publiziert wurde, erbrachte keine signifikanten Änderungen [17]. Experten vermuten, dass der Grund für das negative Resultat in der ungleichen Verteilung der Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus liegen könnte – dass nämlich signifikant mehr Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus in der Clodronatgruppe behandelt wurden und die Behandlung bei diesen Patientinnen überwiegend durch endokrine Therapie erfolgte und nicht durch Chemotherapie. Ein zweites Problem sind die Protokollverletzungen, die zum Ausschluss von immerhin 15 Patientinnen führten, bei denen eine Fernmetastasierung beim Einschluss in die Studie festgestellt wurde. Dadurch reduzierte sich die Zahl der ausgewerteten Patientinnen auf 282. Ein weiterer Punkt ist die gesteigerte Mortalität in der mit Bisphosphonaten behandelten Gruppe. Für diesen negativen Effekt gibt es keine andere Erklärung als den Zufall oder die oben erwähnten Protokollverletzungen. In keiner einzigen plazebo-kontrollierten Studie mit Bisphosphonaten zur Therapie von Knochenmetatasen konnte eine Steigerung der Mortalitätsrate nachgewiesen werden, auch nicht bei Patientinnen die über lange Zeit behandelt wurden. Es gäbe für einen solchen Effekt auch keine biologisch-pharmakologische Erklärung. Hoch interessant ist die dritte Studie, von Powles et al., die nicht nur multizentrisch durchgeführt wurde, sondern auch doppelblind und plazebokontrolliert [18]. Ausgewertet wurden schließlich 1076 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom ohne besondere Risikokonstellation. Auch hier wurden 1600 mg Clodronat versus Placebo über zwei Jahre eingesetzt. Die Arbeit zeigte eine signifikante Reduktion von Knochenmetastasen in den 2 Behandlungsjahren, dann aber nicht mehr. Allerdings zeigte sich eine signifikante Reduktion der Mortalität nach einer Follow-up-Zeit von 7,5 Jahren (Clodronat n=98; Plazebo n=129; p=0,047) (Abb.3). Powles und Co-Autoren haben in ihrer neuen Auswertung zeigen können, dass es die Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko sind, die von einer adjuvanten Clodronat-Therapie profitieren [19]. Dieses Resultat kann als Bestätigung der Heidelberger Studie gesehen werden, in die ausschließlich Hochrisiko-Frauen mit Tumorzellen im Knochenmark aufgenommen wurden.
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Studien mit Zoledronat

Im Februar 2009 wurden zum ersten Mal Ergebnisse einer adjuvanten Untersuchung mit Zoledronat i.v. publiziert. In der sogenannten ABCSG-12-Studie wurden 1803 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren entweder mit Zoledronsäure 6 mg alle 6 Monate zusätzlich zur endokrinen Therapie behandelt oder mit Plazebo [20]. Nach einer medianen Nachbeobachtung von ca. 4 Jahren zeigte es sich, dass die zusätzliche Gabe von Zoledronat zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um 36% führte (HR 0,64; p=0,011)(Abb.4). Insbesondere Fernmetastasen und und lokoregionäre Rezidive traten seltener auf (Abb.5). Außerdem wurde ein Trend zur Reduktion der Mortalität gefunden (16 vs. 26 Todesfälle). Durch diese Arbeit konnten die früheren Studien mit Clodronat bestätigt werden.
Während die die ABCSG-12 ausschließlich prämenopausale Frauen einschloss, wurden in der Zo-FAST-Studie (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) auch postmenopausale Patientinnen mit rezeptorpositiven Tumoren aufgenommen [21]. In dieser Untersuchung wurde entweder Letrozol und Zoledronat (2x pro Jahr) von Anfang verabreicht oder Zoledronat erst nach Abfall der Knochendichte. Eine Analyse der Daten nach im Median 3 Jahren ergab eine signifikante Reduktion der Rezidivrate um 24% bei den Frauen, die von Anfang an das Bisphosphonat erhielten (upfront) im Vergleich zu denen, die es später im Verlauf verabreicht bekamen (delayed) (Abb.6). Auch in dieser Analyse war ein Trend zur Reduktion der Mortalität erkennbar. Eine dritte Studie mit Zoledronat adjuvant läuft derzeit noch (AZURE-Trial). In dieser erhalten 3360 Patientinnen mit Brustkrebs zusätzlich zur Chemotherapie oder endokrinen Therapie ein halbes Jahr monatlich 6 mg Zoledronat und anschließend nur noch in halbjährlichem Abstand oder randomisiert Plazebo [22]. Während noch keine Überlebensdaten vorliegen, wurde aber bereits über 205 (6,1%) Frauen berichtet, die eine neoadjuvante Chemotherapie mit Zoledronat (6x) oder Plazebo erhielten. Interessanterweise wurde der Tumordurchmesser bei Patientinnen, die Zole-dronat bekamen um mehr als einen Zentimeter verkleinert im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (4,2 cm vs. 2,8 cm) (Abb.7). Ähnliches konnte für die pCR-Rate (pathological complete response) gezeigt werden (5,8 vs. 10,9%).
Bezüglich der Sicherheit der beiden ersten Zoledronat-Studien (ABCSG-12 und ZoFAST) wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen nachgewiesen, insbesondere keine Nierentoxizität und keine eindeutigen Fälle mit Kieferosteonekrosen (ONJ). In der AZURE-Studie liegen noch keine validen Ergebnisse vor. Allerdings wird bei den Frauen, die 4 mg monatlich erhielten über das Auftreten von ONJ berichtet, was darauf hinweist, dass die Toxizität mit den Applikationsintervallen zu tun hat. Die einzige Nebenwirkung, die in allen Studien eine Rolle spielt, ist die Akute-Phase-Reaktion bei der ersten Infusion, die seit langem bei der Anwendung von Amino-Bisphosphonaten bekannt ist.
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Konsequenzen und Ausblick

Während die meisten Onkologen noch vor einem Jahr einer adjuvanten Therapie mit Bisphosphonaten skeptisch gegenüberstanden, hat sich inzwischen das Blatt gewendet. Auch die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) hat für Zoledronat und Clodronat eine Empfehlung ausgesprochen (www.ago-online.org).
Anscheinend geht es im Moment nicht mehr um die Frage, ob Bisphosphonate sinnvoll sind, sondern darum, wer soll behandelt werden und wie lange. Viele Studien laufen derzeit noch, die dieses untersuchen: Clodronat in den Studien NSABP-34 und SWOG-SO 307, Ibandronat in der ICE- und der GAIN-Studie und ebenfalls in der SWOG-SO 307. Zoledronat wird in vielen Untersuchungen getestet, neben der AZURE-Studie, in den Studien SUCCESS, NATHAN und ZEUS, ebenfalls in der SWOG-SO 307 und vielen mehr.
Ob der Effekt nun ein direkter ist oder ein indirekter, ist letztendlich egal. Vermutlich spielen beide eine Rolle. Sicher ist aber derzeit eines: Bisphosphonate in der adjuvanten Situation erhalten die Knochendichte bei Patienten, die der Gefahr einer Tumortherapie-induzierten Osteoporose ausgesetzt sind und sie verbessern bei einem kleinen, aber signifikanten Teil von Mammakarzinompatientinnen das Überleben – und das bei sehr wenigen Nebenwirkungen.
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Hinweis: In Teil 2 der nächsten Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE wird der Verfasser über den Einfluss der adjuvanten Bisphosphonattherapie auf die Knochengesundheit berichten.

Literatur:

1. odan GA, Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692–6
2. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP et al. Molecular mechanism of action of bisphosphonates. Bone 1999;24:73S–79S
3. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including RAS. J Bone Miner Res 1998;13:581-589
4. Selander KS, Mönkkönen J, Karhukorpi EK et al. Characteristics of clodronate-induced apoptosis in osteoclasts and macrophages. Mol Pharmacol 1996; 50:1127–38
5. Zheng Y, Zhou H, Fong-Yee C et al. Bone resorption increases tumor growth in a mouse model of osteosclerotic breast cancer metastasis. Clin Exp Metastasis 2008;25:559-67
6. Zheng Y, Zhou H, Modzelewski JR et al. Accelerated bone resorption due to dietary calcium deficiency promotes breast cancer tumor growth in bone. Cancer Res 2007;67:9542-8
7. Zheng Y, Zhou H, Brennan K et al. Inhibition of bone resorption, rather than direct cytotoxicity, mediates the anti-tumour actions of ibandronate and osteoprotegerin in a murine model of breast cancer bone metastasis. Bone 2007;40:471-8
8. Krempien B, Diel I, Jöckle-Kretz B et al. Das Walker Carcinosarkom 256 als Modell für die Entwicklung von Knochenmetastasen. Untersuchungen zum Einfluss des Knochenstoffwechsels auf die Entwicklung von Knochenmetastasen. Verh Dtsch Ges Path 1984;68:211-216.
9. Senaratne SG, Prianov G, Mansi JL et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000;82:1459-68
10. Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM et al. The bisphosphonate, zoledronic acid, induces apoptosis of breast cancer cells; evidence for synergy with paclitaxel. Br J Cancer 2001;84:1126-34
11. Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000;60:2949-54
12. Daubiné F, Le Gall C, Gasser J, Green J, Clézardin P. Antitumor effects of clinical dosis regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone metastasis. J. Natl Cancer Inst 2007;99:322-300
13. Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998:339:357–63
14. Diel IJ Bisphosphonates in the prevention of bone metastases: current evidence. Semin Oncol 2001;28 (11):75–80
15. Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow – a long term follow-up. Ann Oncol 2008;19:2007-11
16. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:10–17
17. Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, Blomqvist C. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronat treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncologica 2004;43:650-656.
18. Powles TJ, Paterson AHG, Kanis JA. Et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20: 3219–24
19. Powles T, Paterson A, McCloskey E et al. Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer. Breast Cancer Res 2006;8:R13:1-7.
20. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine Therapie and zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2009;360:679-91
21. Eidtmann H. Bundred NJ, De Boer R et al. (abstract). The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. Cancer Res 2009;69 (Suppl. 2):44
22. Winter MC, Thorpe HC, Burkinshaw R (abstract). The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapie may influence pathological response – exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Cancer Res 2009;69 (Suppl. 2):5101

Quelle:


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