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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2015 ASCO GI 2015

Klinische Relevanz der Mutationsanalyse Gastrointestinaler Stromatumoren

"Seit 15 Jahren wird Imatinib zur Therapie metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt und seitdem hat sich das mediane Gesamtüberleben der Patienten dramatisch verbessert", sagte Dr. Suzanne George vom Dana Faber Center in Boston. In den letzten Jahren haben wir auch enorm viel über die Bedeutung des KIT-Signalwegs, die verschiedenen Wirkmechanismen der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und die Charakterisierung der molekularen Subtypen gelernt, so George. Dies könnte dazu beitragen, die Behandlung noch besser auf den einzelnen Patienten anzupassen.

Die Mehrzahl der GIST sind charakterisiert durch Mutationen im KIT-Gen und im Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA). Innerhalb des KIT-Gens sind etwa zwei Drittel (67,5%) der Mutationen im Exon 11 zu finden und 11% im Exon 9. Seltener sind Mutationen im Exon 13 mit 0,9% und im Exon 17 mit 9,5%. Die häufigsten Mutationen in PDGFRA finden sich im Exon 18 (6,3%), im Exon 12 mit 0,9% und im Exon 14 mit 0,3%. Hierbei handelt es sich um primäre Mutationen, sagte George. Die Mutationen schließen sich gegenseitig aus und vor einer Therapie mit einem TKI weist jeder Patient mit GIST nur eine dieser Mutationen auf.

In Abhängigkeit von der bestehenden Mutation sprechen Patienten mit metastasiertem GIST unterschiedlich gut auf Imatinib an - am besten die Patienten mit einer KIT Exon 11 Mutation, gefolgt von Patienten mit einer Exon 9 Mutation. Im Vergleich dazu zeigen Patienten, bei denen sich keine KIT-Mutation nachweisen lässt, ein schlechteres Ansprechen. Bei Patienten mit einer KIT Exon 9 Mutation kann das Ansprechen durch eine Dosiserhöhung von Imatinib verbessert werden, bei Patienten mit KIT Exon 11 Mutation bringt eine Dosiserhöhung hingegen keinen Zugewinn.

Eine PDGFRA-Mutation findet man bei 2-5% der Patienten mit metastasiertem GIST und interessanterweise bei 10% der Patienten mit einem lokalisierten GIST des Magens. Auch die meisten PDGFRA-Mutationen sind Imatinib-sensitiv, berichtete George. Eine wichtige Ausnahme bildet die Exon 18 D842V Mutation. Liegt diese spezielle Mutation vor, so zeigt keiner der zugelassenen TKIs eine Aktivität.

Die SDH-defizienten GIST sind eine Untergruppe der sog. "Wildtype-GIST", bei denen weder eine KIT- noch eine PDGFRA-Mutation gefunden wird. Die SDH-defizienten GIST sind durch einen Ausfall des Succinat-Dehydrogenase(SDH)-Komplexes gekennzeichnet, der eine Rolle bei der oxidativen Phosphorylierung spielt. Es gibt mehrere Untergruppen dieses Dehydrogenase-Komplexes, in denen Mutationen bestehen (z.B. SDH-B, SDH-C und SDH-A). Charakteristisch für SDH-defiziente GIST ist der immunhistochemisch nachweisbare Verlust der SDH-B Expression, so dass der Nachweis eines SDH-defizienten GIST auch ohne Mutationsanalyse möglich ist. Typisch ist ein extrem langer, chronischer Verlauf und die Begrenzung auf den Magen. Sie sind KIT-Wildtyp, exprimieren aber KIT-Protein.

 

 
Abb. 1: Primäre Mutationen bei fortgeschrittenem GIST.
 

Sekundäre Mutationen

Obwohl primäre Mutationen die Ursache einer Resistenz gegen Imatinib sein können, so beruhen doch die häufigsten Imatinib-Resistenzen auf sekundären Mutationen im KIT-Gen. Diese befinden sich entweder in der ATP-Bindungstasche in den Exons 13 und 14 oder in der „activation loop“ von KIT. Die häufigste einzeln auftretende sekundäre Mutation im KIT-Gen, die zur Imatinib-Resistenz führt, ist die V654-Mutation in Exon 13 der ATP-Bindungstasche.

Die Sensitivität der verschiedenen TKI, die zur Therapie der GIST eingesetzt werden - Imatinib, Sunitinib und Regorafenib - variiert in Abhängigkeit von der Lokalisation der Mutation, erklärte George. Sekundäre Mutationen in der ATP-Bindungstasche sowie ein Cluster von Mutationen in der "activation loop" können zu einer Imatinib-Resistenz führen. Sunitinib ist jedoch sehr effektiv bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungstasche, wirkt hingegen nicht bei sekundären Mutationen in der "activation loop". Regorafenib wiederum ist gut wirksam bei sekundären Mutationen in der "activation loop", wirkt aber nicht bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungstasche.

Eine Herausforderung für die Anpassung einer Therapie stellt die Heterogenität der sekundären Mutationen dar, und dass in einem Individuum mehrere sekundäre Mutationen gleichzeitig auftreten können. Eine Treibermutation konnte bei Imatinib-Resistenz noch nicht identifiziert werden. Auch ist die Frage, ob es nur eine einzelne dominante Mutation gibt, noch nicht beantwortet. George: "Deshalb gilt zum jetzigen Zeitpunkt, dass unabhängig vom Genotyp in KIT-mutierten GIST Sunitinib die Standard-Secondline- und Regorafenib die Standard-Thirdline-Therapie ist."

 

Abb. 2: Therapiealgorithmus für die adjuvante Therapie.
 

Praktische Konsequenzen, die sich aus dem Genotyp für die adjuvante Therapie mit Imatinib ableiten, sind: Bei einer KIT Exon 11 Mutation besteht ein eindeutiger Benefit einer adjuvanten Therapie mit Imatinib, bei einer Exon 9 Mutation ebenfalls, möglicherweise könnte eine höhere Dosis von Vorteil sein. Bei einer PDGFRA D842V Mutation besteht eine Imatinib-Resistenz und Imatinib ist nicht indiziert, bei anderen PDGFRA-Mutationen ist Imatinib wirksam und kann in der Adjuvanz eingesetzt werden (Abb. 2). Für Patienten mit „Wildtype-GIST“ gibt es keine Hinweise auf einen klaren Benefit, möglicherweise könnten aber Subgruppen (z.B. SDH-defiziente GIST) von einer adjuvanten Imatinib-Therapie profitieren. Dies müsse noch genauer untersucht werden, sagte George.

as

Clinical Implications of GIST Mutation Analysis. Meet the Professor Session. Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI 2015), San Francisco


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