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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Juli 2014

ASCO GU - 30. Januar - 01. Februar 2014, San Francisco, USA

Verschiedene Therapieansätze beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Ein Höhepunkt des diesjährigen ASCO GU war sicherlich die Präsentation der Ergebnisse der PREVAIL-Studie, die zeigen konnte, dass Enzalutamid das OS und rPFS bei Chemotherapie-naiven mCRPC-Patienten verlängert.

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Die doppelblinde Phase-III-Studie PREVAIL untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid nach Versagen der Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) (1). 1.717 Patienten erhielten randomisiert täglich 160 mg Enzalutamid (n=872) oder Placebo (n=845) bis Tumorprogress oder skelett-bezogenem Ereignis und Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie oder einer experimentellen Substanz zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Die co-primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Aufgrund der Ergebnisse einer geplanten Zwischenanalyse wurde die Studie gestoppt und den Patienten des Placebo-Arms das Cross-over ermöglicht.

Das rPFS betrug im Median 3,9 Monate unter Placebo und war nach median 13,8 Monaten im Enzalutamid-Arm noch nicht erreicht (HR=0,19; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 72% der Patienten unter Enzalutamid und 63% der Patienten im Placebo-Arm am Leben. Das zu diesem Zeitpunkt geschätzte OS betrug 32,4 Monate im experimentellen und 30,2 Monate im Kontroll-Arm (HR=0,71; p<0,0001). Im Placebo-Arm wurde im Median nach 10,8 Monaten, im Enzalutamid-Arm nach 28,0 Monaten eine zytotoxische Chemotherapie gegeben (HR=0,35; p<0,0001). Die Dauer der Therapie betrug im Enzalutamid-Arm 16,6 Monate und im Placebo-Arm 4,6 Monate. 67,8% versus 18,0% der Patienten waren länger als 12 Monate unter Therapie. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 42,9% der Patienten im Verum-Arm versus 37,1% unter Placebo auf. Die Therapie brachen 5,6% versus 6,0% der Patienten ab.

Immuntherapie wahrscheinlich wirksamer bei mCRPC-Patienten mit besserer Prognose

In der CA184-O43-Studie erhielten 799 Patienten mit mCRPC, die bereits eine Docetaxel-Therapie erhalten hatten, eine Einzeldosis Strahlentherapie (RT) und anschließend randomisiert entweder Ipilimumab oder Placebo. Die Studie erreichte in Bezug auf die Verlängerung des OS (primärer Endpunkt) keine Signifikanz (HR=0,85; p=0,053), aber weitere Wirksamkeitsendpunkte, u.a. das PFS, waren unter Ipilimumab signifikant verbessert. Nun stellten Charles G. Drake, Baltimore, und Kollegen Subgruppenanalysen vor, mit denen sie Patienten identifizieren, die möglicherweise besser von einer Ipilimumab-Therapie profitieren (2).

In geplanten Subgruppenanalysen zeigten negative prognostische Faktoren einen einschränkenden Effekt auf die Wirksamkeit von Ipilimumab, vor allem das Vorhandensein von Viszeralmetastasen (HR=1,64). In einer multivariaten Analyse erwiesen sich diverse Faktoren als prognostisch für die Wirksamkeit von Ipilimumab, so das Alter, der ALP- und der PSA-Wert, Viszeralmetastasen, Hämoglobin-Wert, durchschnittlicher täglicher Schmerz und die Anzahl von metastasierten Knochenregionen. Eine post-hoc Kaplan-Meier-Auswertung von Patienten mit einem ALP < 1,5 ULN und einem Hämoglobin-Wert ≥ 11 g/dl, bei denen kein Hinweis auf Viszeralmetastasen vorlag, zeigte einen deutlichen Effekt auf das OS (HR=0,62). Drake wies darauf hin, dass diese retrospektive Analyse an einer kleinen, nicht stratifizierten Subgruppe nur Hypothesen-generierend sein könne, nicht aber den Praxisalltag ändere. Eine Phase-III-Studie mit mCRPC-Patienten, die Ipilimumab vor Chemotherapie erhalten und die keine Viszeralmetastasen aufweisen, rekrutiert bereits und kann eventuell für dieses prognostisch günstigere Klientel die retrospektiven Hypothesen bestätigen.

Zusätzliche Radiotherapie zur Hormontherapie steigert Überlebensrate

Eine randomisierte Studie der Scandinavian Prostate Cancer Group VII untersuchte an 875 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder histologisch aggressivem Prostatakarzinom, ob eine ADT alleine oder in Kombination mit Strahlentherapie wirksamer ist (3). Der primäre Endpunkt war das PCa-spezifische Überleben. Inzwischen beträgt die mediane Nachbeobachtungszeit der 1996 begonnenen Studie 10,7 Jahre. In dieser Zeit waren 118 der 439 Patienten im Androgen-Studienarm und 45 der 436 Patienten unter kombinierter Strahlen-Hormontherapie an ihrer Erkrankung (p<0,0001) und 210 bzw. 161 Patienten an irgendeiner Ursache verstorben (p<0,0006). Nach 15 Jahren betrug die kumulative PCa-spezifische Mortalität 30,7% mit Strahlentherapie versus 12,4% ohne Strahlentherapie (HR=0,35; p<0,0001) und die Gesamtmortalität 56,7% versus 43,4% (HR=0,70; p=0,0006). Vermehrte Nebenwirkungen, die zu einer Verminderung der Lebensqualität führten, wurden nur zu Beginn der Nachbeobachtungsperiode gesehen. Die optimale Art und Dauer der Hormontherapie sowie die Wirksamkeit im Vergleich zur Prostatektomie muss allerdings noch in randomisierten Studien evaluiert werden, sagte Sophie Dorothea Fossa, Oslo.

In einer prospektiven Phase-III-Studie zur langfristigen Lebensqualität von Hochrisiko-Prostatakarzinompatienten erhielten 630 Patienten eine Radiotherapie und randomisiert 36 versus 18 Monate eine ADT (4). Die Lebensqualität wurde mithilfe des EORTC30 und des PR25 evaluiert. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 79 Monaten war kein Unterschied im Gesamtüberleben zu erkennen. 14 der 55 abgefragten Lebensqualitätsfaktoren waren unter verkürzter Hormontherapie statistisch signifikant verbessert (p<0,01). Über alle Abfragungszeitpunkte betrachtet, wurde die größte Differenz in der Lebensqualität im Monat 42 beobachtet. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen der Studie, dass eine 18-monatige Hormontherapie in Kombination mit Radiotherapie das Gesamtüberleben nicht beeinflusst, aber die Lebensqualität im Vergleich mit einer 36-monatigen Hormontherapie verbessert.

Alpha-Emitter ist wirksame und sehr gut tolerable Therapieoption beim mCRPC

Ra-223 ist ein alpha-Emitter, der in der Placebo-kontrollierten ALSYMPCA-Studie einen signifikanten Überlebenszugewinn von 3,6 Monaten bei Patienten mit mCRPC bewirkte (HR=0,70; p<0,001). In der Sicherheitspopulation auswertbar waren 901 Patienten mit CRPC und wenigstens zwei symptomatischen Knochenmetastasen, aber ohne bekannte Viszeralmetastasierung. Die Patienten erhielten 2:1-randomisiert sechs Injektionen Ra-223 (n=600) oder Placebo (n=301). 1,5 Jahre nach der letzten Injektion wurden nun die Langzeit-Sicherheitsdaten ausgewertet (5). Insgesamt zeigten 25 Patienten (4%) unter Ra-223 und acht Patienten im Placebo-Arm (3%) wenigsten eine Therapie-assoziierte klinisch relevante Nebenwirkung. Während der Nachbeobachtungszeit traten weitere primäre Tumoren anderer Organe bei insgesamt fünf Patienten auf, zwei im Verum- und drei im Kontroll-Arm.

Dr. Ine Schmale

10. Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU), San Francisco, 30. Januar - 1. Februar 2014

Literaturhinweise:
(1) Beer TM et al. ASCO GU 2014; General Session, Abstr. #LBA1.
(2) Drake CG et al. ASCO GU 2014; General Session, Abstr. #2.
(3) Fossa SD et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #4.
(4) Nabid A et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #5.
(5) Nilsson S et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #9.

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