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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. November 2014

Update Magenkarzinom 2014 - Multidisziplinäre Therapie

F. Lordick, Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig;  Gockel,Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig; J. Mössner, Klinik

Das Magenkarzinom ist die vierthäufigste Krebserkrankung weltweit und die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache. Die meisten Karzinome werden im lokal fortgeschrittenen oder im metastasierten Stadium diagnostiziert. Die Diagnose von Frühkarzinomen ist aufgrund der Symptomarmut selten. Beim auf die Mukosa begrenzten Karzinom kann bei Einhaltung spezifischer Kriterien eine endoskopische Resektion erfolgen. In weiter fortgeschrittenen lokalisierten Stadien ist die chirurgische Resektion die einzige kurative Behandlungsmethode. Sie soll an erfahrenen Zentren durchgeführt werden und dort eine auf die D2-Lymphknoten erweiterte subtotale oder totale Gastrektomie beinhalten. Die chirurgische Therapie bei den lokal fortgeschrittenen Stadien (cT3 und resektabel cT4) wird durch eine perioperative Chemotherapie ergänzt. Bei Vorliegen von Fernmetastasen sind die Behandlungsziele in der Regel palliativ. Eine Chemotherapie kann das Überleben verlängern, die Symptomkontrolle verbessern und die Lebensqualität stabilisieren. Kombinationen auf der Basis eines Platins und Fluoropyrimidins sind in der ersten Behandlungslinie Standard. Etwa 16% der Magenkarzinome sind HER2-positiv. Bei diesen Tumoren führt der monoklonale Antikörper Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie zu einer Verlängerung des Überlebens. In der zweiten Behandlungslinie erweisen sich Monotherapien mit Irinotecan, Docetaxel, Paclitaxel oder Ramucirumab als effektiv. Nach neuesten Daten bringt die Kombination des anti-VEGFR2-gerichteten Antikörpers Ramucirumab mit Paclitaxel eine weitere Überlebensverlängerung in der zweiten Behandlungslinie.

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Epidemiologie und Prognose

Global betrachtet gehören Magenkarzinome zu den häufigsten Krebserkrankungen. Die Inzidenz ist besonders hoch in Ostasien sowie in Osteuropa; in Deutschland werden ca. 12 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner jährlich neu diagnostiziert. Das Magenkarzinom ist damit eine der häufigsten Krebserkrankungen, und mit ca. 18.000 Neuerkrankungen/Jahr nach dem neusten Stand des Deutschen Krebsatlas ca. doppelt so häufig wie beispielsweise die Leukämien mit 9.000 Neuerkrankungen/Jahr (1). Bei den Krebs-bedingten Todesursachen ist das Magenkarzinom bei Männern an 5., bei Frauen an 6. Stelle zu finden. Während in der westlichen Welt die Inzidenz für distale Magenkarzinome abnimmt, nahmen in den vergangenen Jahrzehnten die Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs dramatisch zu. Die Abnahme der Inzidenz der distalen Magenkarzinome ist assoziiert mit der Abnahme der Helicobacter pylori Infektion; die Zunahme der Karzinome des ösophago-gastralen Übergangs ist zum Teil auf eine Zunahme der intestinalen Ösophagusmetaplasie (Barrett-Ösophagus) wohl aufgrund der Zunahme der Refluxkrankheit zurückzuführen. Die Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs (AEG) Typ 2 und Typ 3 nach Siewert (2) werden in diesem Artikel gemeinsam mit dem Magenkarzinom besprochen, da sie biologisch und in der Therapie eher mit den Magen- als den Ösophaguskarzinomen vergleichbar sind.

Magenkarzinome werden aufgrund fehlender Frühsymptome in der Regel in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Screening- und Früherkennungsprogramme sind in der westlichen Hemisphäre nicht etabliert. Bei lymphogener oder hämatogener Fernmetastasierung sowie bei einer Peritonealmetastasierung ist der Verlauf fast immer letal. Leider ist auch die Prognose resektabler, lokal fortgeschrittener Magenkarzinome kritisch: das 5-Jahres-Gesamtüberleben kurativ behandelter Patienten beträgt bei Karzinomen > Stadium I in internationalen Multicenter-Studien < 50%. Spezialisierte Zentren berichten über bessere Langzeitergebnisse, was an der besonderen Behandlungsexpertise, zum Teil aber auch an der Selektion von Patienten mit günstigeren Prognosemerkmalen liegen mag.

Primärdiagnose

Patienten mit verdächtigen Symptomen (Gewichtsverlust, Erbrechen, anhaltende Inappetenz, gastrointestinale Blutungszeichen, Völlegefühl, Oberbauchschmerzen, Dysphagie) sollen frühzeitig einer Endoskopie zugewiesen werden. Die Endoskopie soll von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt werden. Vereinzelt kann es auch mit der Endoskopie schwierig oder sogar unmöglich sein, ein szirrhös und submukös wachsendes Magenkarzinom zu diagnostizieren. Endosonografisch gesteuerte Biopsien aus tieferen Wandschichten können in solchen Situationen hilfreich sein. Der Einsatz neuer endoskopischer Verfahren, die über eine HD (high definition)-Videoendoskopie hinausgehen, ist in der Primärdiagnostik von Magenkarzinomen im Regelfall nicht notwendig.

Aus allen makroskopisch auffälligen Arealen sollen großzügig Biopsien entnommen werden. Der optische Nachweis eines Magenkarzinoms kann schwierig sein, besonders beim diffusen Wachstumstyp. Magengeschwüre sind so lange endoskopisch und bioptisch zu kontrollieren, bis ein vollständiges Abheilen der Läsion dokumentiert ist, oder ein Malignom nachgewiesen wurde. Jedes Ulcus ventriculi ist als malignitätsverdächtig anzusehen. Makroskopisch kann ein benignes nicht sicher von einem malignen Ulcus unterschieden werden.

Staging

Die Stadieneinteilung soll der aktuell gültigen UICC Klassifikation entsprechen (Tab.1) (3). Das Staging ist ein unverzichtbarer Teil der Planung einer risikoadaptierten Therapie.

Tab. 1: Aktualisierte TNM-Klassifikation, 7. Edition
des Magenkarzinoms nach Union International
Contre le Cancer UICC 2009 (3).

Die Basis des Stagings stellt die sorgfältige körperliche Untersuchung dar. Dabei ist unter anderem auf Aszites und auffällige Lymphknoten der Supraklavikular- und Halsregion zu achten.

Schnittbilddiagnostik

Als erstes bildgebendes Verfahren zum Ausschluss von Lebermetastasen, Aszites, Pleuraergüssen und abdominellen Lymphknotenmetastasen wird die B-Bild-Sonografie eingesetzt. Die Sonografie des Halses kann ergänzend vor allem bei klinischem Verdacht auf Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden.

Bei kurativem Therapieansatz soll eine CT des Thorax, Abdomens und Beckens mit intravenösem Kontrastmittel und Füllung des Magens mit oralem Kontrastmittel oder Wasser (Hydro-CT) durchgeführt werden. Die Magnetresonanztomografie ist für jene Patienten geeignet, bei denen keine CT durchgeführt werden kann. Ansonsten ist sie in der Regel verzichtbar. Sie kann in Einzelfällen zur Verifizierung von unklaren Befunden nach CT- und Sonografie genutzt werden (4).

Endosonografie

Die Endosonografie (endoscopic ultrasound, EUS) ist anderen Schnittbildverfahren in der Darstellung der Wandschichten des Magens überlegen und damit Untersuchung der Wahl, um die Tumoreindringtiefe (T-Kategorie) zu beschreiben (4-7). Damit trägt die EUS wesentlich zur Festlegung der T-Kategorie bei, was bei der Indikationsstellung zur präoperativen Therapie entscheidend ist.

Die EUS hat Schwächen bei nicht passierbaren Stenosen, bei ulzerierenden Tumoren, bei undifferenzierten Karzinomen und bei großem Tumordurchmesser. Die EUS kann zusätzliche Informationen liefern zur Beurteilung loko-regionärer Lymphknotenmetastasen. Sie ist dabei den radiologischen Schnittbildverfahren in Sensitivität und Spezifität in etwa gleichwertig. Die EUS ist jedoch wie andere Schnittbildverfahren nicht ausreichend zum sicheren Ausschluss von Lymphknotenmetastasen.

Funktionelle Bildgebung

Bei Karzinomen des ösophago-gastralen Übergangs und kurativer Therapieoption kann nach dem konventionellen Staging eine PET-CT zur Ergänzung des Lymphknotenstagings und zum Ausschluss von Fernmetastasen durchgeführt werden (4, 8). Beim Magenkarzinom ist die Sensitivität des PET durch teils fehlende Aufnahme des Glucose-Tracers eingeschränkt. Es besteht darüber hinaus in Deutschland für eine regelmäßige Anwendung der PET-CT im Rahmen des Magenkarzinom-Stagings keine Kostenerstattung.

Laparoskopie

Die Laparoskopie trägt zur Verbesserung der Staging-Genauigkeit bei, insbesondere zum Ausschluss kleinerer Lebermetastasen oder einer peritonealen Metastasierung. Die chirurgische Laparoskopie schließt die Inspektion der Bursa omentalis ein und ist das Verfahren mit der höchsten Detektionsrate einer subklinischen Peritonealmetastasierung. Da eine Verbesserung der Gesamtprognose mittels dieser semi-invasiven Diagnostik bisher nicht bewiesen werden kann, ist sie in einigen Zentren jedoch kein fester Bestandteil der Diagnostik. Der Nachweis von Tumorzellen in der Peritoneallavage ist auch bei fehlendem makroskopischen Nachweis einer Peritonealmetastasierung ein ungünstiger Prognosefaktor (9). Er verändert nach derzeitigen Leitlinien jedoch nicht das therapeutische Vorgehen. Eine Peritoneallavage und Zytologie kann zur Ergänzung des Stagings durchgeführt werden (4).

Histopathologie

Die histopathologische Klassifikation der Karzinome erfolgt nach den Empfehlungen der World Health Organization (WHO). Die Stadieneinteilung der Karzinome erfolgt nach der gültigen TNM-Klassifikation der UICC (3). Für die Festlegung der N-Kategorie sollen mindestens 16 Lymphknoten untersucht werden. Der Stellenwert der histologischen Bestimmung des Tumorregressionsgrades nach neoadjuvanter Chemotherapie ist bislang nicht multizentrisch validiert und birgt daher Unsicherheiten.

Die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab gemäß Europäischer Arzneimittelagentur ist an die Bestimmung des HER2-Expressionsstatus gebunden (10, 11). Dabei muss die Zuverlässigkeit der eingesetzten Nachweisverfahren sichergestellt sein. Dies beinhaltet die interne Testvalidierung, die Verwendung standardisierter Protokolle und interner Kontrollen sowie die regelmäßige erfolgreiche Teilnahme an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen.

Therapie von Frühkarzinomen

Da die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung beim mukosalen Magenkarzinom (T1a) sehr gering ist, wird hier die endoskopische Resektion (ER) als ausreichend angesehen. Nach einer Cochrane-Analyse ist eine abschließende Bewertung allerdings noch nicht möglich (12). Ergibt die histopathologische Aufarbeitung nach endoskopischer Resektion, dass die Tumor- infiltration bis in die Submukosa reicht (T1b), soll eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen, da dann in bis zu 20% bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen. Bei inkompletter ER (R1-Resektion) nach basal, folgt ebenfalls in der Regel die chirurgische Therapie. Endoskopische R1-Resektionen nach lateral können ggf. endoskopisch nachreseziert werden.

Als ausreichend mittels ER behandelbare Befunde gelten Karzinome mit den folgenden Kriterien (4):
• Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen
• Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen
• Histologischer Differenzierungsgrad gut oder mäßig (G1/G2)
• Keine makroskopische Ulzeration
• Invasion begrenzt auf die Mukosa
• Kein Residualtumor nach ER.

Eine erweiterte Indikationsstellung der ER jenseits dieser Kriterien ist außerhalb klinischer Studien nicht zu empfehlen. Die ER erfolgt als en-bloc Resektion, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt. Die empfohlenen endoskopischen Kontroll-Intervalle sind 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr und dann jährlich. Lokalrezidive können endoskopisch behandelt werden, wenn erneut ein rein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Ein begrenztes chirurgisches Vorgehen stellt eine Alternative dar. Die endoskopische Resektion der Magenfrühkarzinome sollte nur an Zentren durchgeführt werden, die eine Expertise auf diesem Gebiet aufweisen können. Eine Helicobacter pylori Eradikation ist obligat (13).

Chirurgische Therapie

Die komplette (R0) Tumorentfernung mit den notwendigen Sicherheitsabständen ist Voraussetzung für eine kurative Therapie des Magenkarzinoms. Eine R1 oder R2-Resektion hat eine signifikant schlechtere Prognose zur Folge und ist in aller Regel nicht kurativ. Bei R1-Situation ist die Möglichkeit einer Nachresektion zu prüfen.

Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach dem Tumorstadium und der Tumorlokalisation: Für T1a Befunde kann in vielen Fällen eine ER erfolgen. Ab T1b ist eine Magenresektion indiziert, die bei distaler Lokalisation als subtotale Gastrektomie erfolgen kann.

Bei den häufigeren lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen (≥ T2-Kategorie) ist die radikale Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie und Resektion des großen und kleinen Netzes empfohlener Standard. In Zentren mit großer Erfahrung hat sich die D2-Lymphadenektomie als risikoarm und der D1-Lymphadenektomie als prognostisch überlegen erwiesen (14). Bei der D2-Lymphadenektomie werden die Lymphknotenkompartimente I und II entfernt. Diese umfassen neben den magennahen Lymphknoten (= Kompartiment I) alle Lymphknoten linksseitig am Ligamentum hepatoduodenale, am Truncus coeliacus, am Pankreasoberrand und am Milzhilus (= Kompartiment II). (Abb. 1) Eine Splenektomie im Rahmen der Gastrektomie wird nur erforderlich, wenn der Milzhilus mit tumorösen Lymphknoten befallen ist, oder wenn es sich um einen Tumor mit direktem Kontakt zur Milz handelt. Gleiches gilt für die linksseitige Pankreatektomie, die heute nicht mehr Teil einer onkologischen Standardgastrektomie ist. Eine zusätzliche operative Entfernung der paraaortalen Lymphknoten (D3-Station) erwies sich in einer randomisierten Studie einer D2-Lymphadenektomie nicht als überlegen (15).

Abb. 1: Lymphknotenkompartimente 1 und 2 für Magenresektionen.


Die Rekonstruktion nach subtotaler und totaler Gastrektomie erfolgt mit einer nach Roux-Y ausgeschalteten Jejunumschlinge. Eine palliative Magenresektion oder Gastrektomie kann sinnvoll sein, wenn eine Passagestörung, eine Blutung oder eine Perforation vorliegt. Auf eine Lymphadenektomie wird hierbei verzichtet.

Perioperative Therapie

Neoadjuvante Therapie

Die derzeitigen europäischen Behandlungsempfehlungen basieren auf randomisierten kontrollierten Studien zur perioperativen Chemotherapie (16-18).

In der britischen MAGIC-Studie wurden Patienten entweder nur reseziert oder erhielten 3 Zyklen (9 Wochen) prä- und 3 Zyklen postoperative Chemotherapie nach dem ECF-Schema (ECF=Epirubicin, Cisplatin, 5-FU). Postoperative Komplikationen (46%) und Sterblichkeit (6%) waren nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht häufiger als nach primärer Resektion. Perioperative Chemotherapie führte zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard ratio (HR) 0,75; p=0,009; 5-Jahres-Überlebensrate 36% versus 23%) (16). Die MAGIC-Studie ebenso wie andere randomisierte Studien lassen keine verlässliche Aussage zu, ob eine vergleichbare Effektstärke der perioperativen Therapie bei niedrigeren Stadien (z.B. T2 N0) und bei weiter fortgeschrittenen Stadien (z.B. T3 N1) besteht. Aktuell wird bei klinisch T3-klassifizierten Magenkarzinomen eine perioperative Chemotherapie empfohlen, während bei T2-Magenkarzinomen die primäre Resektion ein akzeptierter Behandlungsweg ist (4). Den aktuell empfohlenen Behandlungsalgorithmus gibt Abbildung 2 wieder.

 

Abb. 2: Stadien-adaptierte Therapie des Magenkarzinoms.


Phase-II-Studienergebnisse deuten auf eine hohe antitumorale Wirksamkeit einer präoperativen Chemotherapie mit Docetaxel plus Cisplatin und 5-Fluorouracil hin (19, 20), sodass die Wahl der präoperativen Chemotherapie mit der Zeit Änderungen unterworfen sein könnte. Ob eine Kombination von Docetaxel-Oxaliplatin-5-FU dem ECF-Regime überlegen ist, ist Fragestellung der laufenden randomisierten und kontrollierten AIO-FLOT3-Studie. Der Stellenwert von Trastuzumab und anderer anti-HER2-gerichteter Therapien in der Neoadjuvanz ist bisher kaum untersucht. Die Frage wird jetzt im Rahmen der multinationalen randomisierten kontrollierten INNOVATION-Studie der European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) untersucht werden. Trastuzumab soll derzeit perioperativ ausschließlich in klinischen Studien gegeben werden. Ein routinemäßiger Einsatz außerhalb klinischer Studien sollte noch nicht erfolgen.

Während beim Adenokarzinom des distalen Ösophagus, auch AEG Typ 1 nach Siewert, nach Daten der niederländischen CROSS-Studie und jüngeren Meta-Analysen eine neoadjuvante und simultane Radiochemotherapie mittlerweile als eine empfehlenswerte Behandlungsoption anzusehen ist (21, 22), ist dieses Behandlungsverfahren bei den AEG Typ 2 und 3 Tumoren noch weniger gut evaluiert. Aus diesem Grund führt die EORTC an ausgewiesenen deutschen Zentren (Tab. 2) und in Kooperation mit australischen (TROG) und kanadischen (NCIC) Studiengruppen die sogenannte TopGear-Studie durch, in welcher Patienten mit AEG Typ 2 und 3 Karzinomen oder mit klassischen Magenkarzinomen randomisiert, eine perioperative Chemotherapie mit oder ohne simultaner Radiotherapie erhalten.

 

Tab. 2: Ausgewählte Studienzentren in Deutschland
für die randomisierte TopGear-Studie der European Organisation of Research and Treatment of Cancer
(EORTC).

Postoperative adjuvante Chemotherapie

Meta-Analysen zeigen einen fraglichen Überlebensvorteil für adjuvant chemotherapierte Patienten mit Magenkarzinom (23). Patienten mit nodal-positiven Tumoren profitieren stärker von der adjuvanten Chemotherapie. Studien aus Asien zeigten in Kombination mit sehr guten chirurgischen Ergebnissen ebenfalls eine signifikante Prognoseverbesserung durch adjuvante Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen mit oder ohne Oxaliplatin (24, 25).

Eine adjuvante Chemotherapie ist zwar in Deutschland kein allgemein empfohlener Standard in der Therapie des Magenkarzinoms. Bei Patienten mit nodal-positivem Magenkarzinom bieten wir aber in der Regel eine adjuvante Chemotherapie an, auch wenn prä-operativ noch keine neoadjuvante Therapie gegeben wurde. Wir bevorzugen dann die Kombination Oxaliplatin/Capecitabin für 18 Wochen entsprechend der CLASSIC-Studie (24). Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin behandeln wir mit einem Fluoropyrimidin für die Dauer von 18 Wochen.

Adjuvante Radiochemotherapie

Patienten der randomisierten US-Intergroup-0116-Studie, die eine adjuvante Radiochemotherapie erhielten, hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als Patienten nach alleiniger Gastrektomie (26). Es stellt sich daher die Frage, wie diese Ergebnisse in Relation zu den Ergebnissen der MAGIC-Studie (perioperative Chemotherapie ohne Strahlentherapie) zu bewerten sind. In Abwägung der beiden Optionen steht fest, dass die präoperative Chemotherapie einem größeren Teil der Patienten gegeben werden kann. Eine postoperative Radiochemotherapie hingegen geht nach den Resultaten der INT-0116-Studie bei mehr als der Hälfte der Patienten mit schwerer hämatologischer und bei jedem dritten Patienten mit schwerer gastrointestinaler Toxizität einher. Sie kann darüber hinaus aufgrund postoperativer Komplikationen und intestinaler Anpassungsstörungen bei etwa der Hälfte der Patienten nicht plangemäß starten oder überhaupt nicht durchgeführt werden. Zudem wurde die adjuvante Radiochemotherapie der INT-0116-Studie in einem Patientenkollektiv durchgeführt, welches nicht mit ausreichender Radikalität lymphadenektomiert worden war. Die aktuell kurz vor Rekrutierungsabschluss stehende niederländische CRITICS-Studie überprüft deshalb erneut den Stellenwert einer postoperativen Radiochemotherapie bei adäquat resezierten Patienten (27).

Therapie in metastasierter Situation

Mehrere randomisierte Studien (Tab. 3) überprüften den Einfluss von Chemotherapie auf die Überlebenszeit im Vergleich zur sog. besten supportiven Therapie. Demnach zeigt sich, dass Chemotherapie die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom verlängern und trotz Nebenwirkungen die Lebensqualität und Symptomkontrolle verbessern kann.

 

Tab. 3: Chemotherapie (CTx) in der palliativen Situation vs. "beste supportive Behandlung" (BSC).


Kombinationstherapien auf der Basis eines Platinsalzes und Fluoropyrimidins (5-FU, Capecitabine oder S-1) sind Standard (31, 32). Die Wahl und Intensität der Chemotherapie richtet sich auch nach individuellen Faktoren und Patientenwünschen. Cisplatin ist das etablierte Platinderivat in der Therapie des Magenkarzinoms. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Cisplatin sollte, trotz fehlender Zulassung, auf eine Oxaliplatin-haltige Therapie ausgewichen werden. Die Effektivität ist vergleichbar. Dies betrifft im Alltag circa 15-20% der Patienten. Bei älteren Menschen könnte Oxaliplatin gegenüber Cisplatin leichte Vorteile haben (33). Docetaxel erhielt mit dem DCF-Regime (Docetaxel + Cisplatin + 5-FU) die Zulassung für die Erstlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms (34). Bei belastbarem Allgemeinzustand kann eine Dreierkombination, die Docetaxel enthält, zu einer nachhaltigeren Prognoseverbesserung führen (35). Bei vielen Patienten ist aber aufgrund von Einschränkungen des Allgemein- und Ernährungszustandes oder des Alters eine Zweierkombination, in Einzelfällen auch eine Monotherapie zu bevorzugen (Tab. 4 a/b).

 

Tab. 4: Effektive Chemotherapie-Regime für die Erstlinien-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms, die in Phase-III-Studien untersucht wurden.


Zielgerichtete Therapie in der ersten Behandlungslinie

Ergebnisse einer multinationalen Studie zeigen, dass etwa bei jedem fünften Magenkarzinom eine Amplifikation des HER2-Gens und/oder eine starke Färbung des HER2-Membranproteins bei immunhistochemischer Untersuchung vorliegen. Patienten mit HER2-positiven Magenkarzinomen profitieren von einer Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie im Sinne eines besseren Tumoransprechens, einer Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression und einem verbesserten Gesamtüberleben (10). Daraus ergibt sich ein Diagnostik- und Therapiealgorithmus für Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen, der unbedingt beachtet werden soll (Abb. 3).
 

Abb. 3: Test- und Behandlungsalgorithmus des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. IHC = Immunhistochemie, ISH = In-situ Hybridisierung.


Die Ergebnisse der Erstlinien-Chemotherapie konnten bislang leider durch Gabe anderer molekular-zielgerichteter Medikamente nicht verbessert werden; die EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab sowie der anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab zeigten keine ausreichende Wirksamkeit (37-39). Weitere zielgerichtete Substanzen gegen andere Tumor-spezifische Antigene, unter anderen den HGF-MET-Signalweg (40, 41) werden derzeit im Rahmen klinischer Studien geprüft.

Zweitlinientherapie

Aufgrund aktueller Daten gelten nun auch Zweit- und Drittlinienchemotherapien bei ausgewählten Patienten als indiziert. In Studien und in der Praxis haben sich vor allem Monotherapien auf der Basis von Docetaxel, Paclitaxel oder Irinotecan etabliert (Tab. 5).
 

Tab. 5: Daten zur Zweitlinientherapie.


Eine neue Substanz mit ausgesprochen interessanten klinischen Daten ist der gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor 2 (VEGFR2) gerichtete monoklonale humanisierte IgG1-Antikörper Ramucirumab. In einer multizentrischen randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie mit 335 Patienten (REGARD), die nach einer Erstlinienbehandlung mit Cisplatin und 5-FU eine Progression ihrer metastasierten Erkrankung erfahren hatten, verbesserte die Gabe von Ramucirumab das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo von 3,8 auf 5,2 Monate (HR 0,776; p=0,047). Die Toxizität des Antikörpers ist nach aktueller Datenlage gering. Lediglich eine arterielle Hypertonie trat im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger auf. Der Anteil Patienten, der eine Verbesserung oder Stabilisierung der Lebensqualität berichtete, war mit Ramucirumab signifikant höher als mit Placebo (46).

Die Behandlungsergebnisse mit Ramucirumab werden noch besser, wenn es in der zweiten Linie mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel kombiniert wird (47). Nach den Daten der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Rainbow-Studie wird In dieser Kombination bei 28% der Patienten ein objektives Tumoransprechen in zweiter Therapielinie erreicht und eine Verlängerung des Überlebens median von 7,4 Monaten mit Paclitaxel alleine auf 9,6 Monate mit Ramucirumab plus Paclitaxel beobachtet (HR 0,807; p=0,0169). Die Steigerung der Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Paclitaxel mono fällt moderat aus.

Damit stellt sowohl die Monotherapie mit Ramucirumab als eine sehr nebenwirkungsarme Therapie als auch die stärker wirksame Kombination von Ramucirumab mit Paclitaxel eine wissenschaftlich abgesicherte Behandlungsoption bei Patienten nach Progression einer Erstlinienbehandlung auf der Basis von Platin und eines Fluoropyrimidins dar (Abb. 4).
 

Abb. 4: Entscheidungsalgorithmus zur Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom. BSC = Best Supportive Care; ECOG-PS = Performance Status nach Eastern Cooperative Oncology Group.


Folgerung


Nachdem in den letzten Jahrzehnten ein Stillstand in der Verbesserung der Prognose zu verzeichnen war, sind jetzt endlich einige substanzielle Verbesserungen in Sicht.

Die Prognose kurativ behandelbarer Patienten kann durch professionalisierte Interdisziplinarität verbessert werden. Entscheidend für das Langzeitüberleben sind neben der initialen Tumorausdehnung die Expertise des behandelnden Teams und die rigorose Umsetzung Qualitäts-schaffender Maßnahmen.

Darüber hinaus gewinnen wir langsam und schrittweise tiefere Einsichten in die Tumorbiologie von Magenkarzinomen. Daraus werden sich voraussichtlich individuell besser maßgeschneiderte und risikoadaptierte Therapiealgorithmen ergeben. Erste Fortschritte sind bereits sichtbar auf dem Gebiet der medikamentösen Therapie, wo erste biologisch-zielgerichtete Medikamente eine Prognoseverbesserung in fortgeschrittenen Tumorstadien zeigen konnten

 

Prof. Dr. med. Florian Lordick

Direktor Universitäres Krebszentrum Leipzig
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Liebigstraße 20
03401 Leipzig

Tel.: 0341/9712 560
Fax: 0341/9712 569
E-Mail: florian.lordick@medizin.uni-leipzig.de




Abstract

F. Lordick, Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig;  Gockel,Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig; J. Mössner, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Universitätsklinikum Leipzig, AöR;  T. Kuhnt, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Leipzig;  C. Wittekind, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Leipzig.

From a global perspective, gastric cancer including cancer of the esophago-gastric junction is the fourth most common malignant tumor and the second-most common cause of cancer-related death. Due to the lack of screening programs in Western countries, most gastric cancers are diagnosed in advanced stages. In mucosal gastric cancer, endoscopic resection can replace surgical resection if specific criteria are present. Surgical resection of gastric cancer should comprise the lymph nodes in the compartments D1 and D2 and should be performed in experienced centers in order ton achieve optimal outcomes. In the stages II and III perioperative chemotherapy has been established as a standard of care and should be applied. In the metastatic setting, treatment goals are palliative. Chemotherapy can prolong survival, improve symptoms and maintain a better quality of life for a longer time. Combination chemotherapy including a platinum compound and a fluoropyrimidine is regarded as the standard of care. About 16% of gastric cancers exhibit overexpression of the growth factor receptor Her2. Trastuzumab is a monoclonal antibody directed against Her2 and has shown to prolong survival when combined with cisplatin and 5-fluorouracil or capecitabine. In second-line, monotherapy with either irinotecan or docetaxel, paclitaxel or the monoclonocal IgG1 anti-VEGFR2 antibodoy ramucirumab has shown to prolong survival as compared with best supportive care. In a recent study, the combination of ramucirumab with paclitaxel proved more effective than paclitaxel alone.

Keywords: gastric cancer, esophago-gastric junction, staging, endoscopic resection, chemotherapy



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