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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. März 2011

TNBC: Wissenschaftlicher Hintergrund und Diskussion

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0 Prof. Dr. Marc Sütterlin,

Universitätsmedizin Mannheim,
Frauenklinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

E-mail: marc.suetterlin@umm.de


Triple-negative Mammakarzinome sind definiert als Tumoren, die keine Östrogen-(ER) und Progesteron-(PR)-Rezeptoren exprimieren und keine HER2/neu-Überexpression aufweisen. Die einfache Definition des triple-negativen Brustkrebses (TNBC) anhand der Immunhistochemie darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass es sich tatsächlich um eine heterogene Gruppe von Tumoren handelt, die dieses gemeinsame Merkmal – die Triple-Negativität – aufweisen. Die überwiegende Mehrzahl sind invasiv-duktale und invasiv-lobuläre, schlecht differenzierte high-grade-Tumoren. Einige metaplastische, epitheliale und neuroendokrine Tumoren sind ebenfalls triple-negativ. Auch zeichnen sich die meisten TNBC durch ein aggressives Wachstum aus – jedoch nicht alle. Es gibt auch TNBC mit einer guten Prognose wie das medulläre Karzinom, das adenoid-zystische Karzinom und low-grade metaplastische Karzinome.

TNBC weisen mit dem sog. „basal-like breast cancer“ sehr viele Gemeinsamkeiten auf. Auch die Basal-like-Tumoren exprimieren meist keine Hormonrezeptoren, sind HER2/neu negativ und zeigen ein sehr aggressives Wachstumsverhalten, so dass die Versuchung groß ist, den durch Genexpressionsprofil ermittelten Basal-Like-Breast-Cancer mit dem immunhistochemisch definierten triple-negativen Brustkrebs gleichzusetzen. Doch der molekulare Subtyp „basal-like“ und der triple-negative Phänotyp ergeben nur eine gemeinsame Schnittmenge von ca. 75 Prozent. Das heißt: Rund ein Viertel der TNBC sind nicht basal-like und ebenfalls etwa ein Viertel der Basal-Like-Tumoren sind nicht triple-negativ.

Neben dem aggressiven, schnellen Wachstum, das wahrscheinlich die Ursache dafür ist, dass TNBC bei Diagnosestellung häufig größer sind und oft als Intervallkarzinome zwischen zwei Mammographien diagnostiziert werden, weist der TNBC folgende weitere klinische Besonderheiten auf: Das im Durchschnitt junge Erkrankungsalter, die schlechte Differenzierung des Tumors, ein systemisches Rezidivrisiko, die Tendenz zur frühen Fernmetastasierung, eine hohe Rate an Lungen- und Hirnmetastasen und somit eine insgesamt schlechtere Prognose. In einer Studie von Lin et al. [5] war der triple-negative Phänotyp der größte Risikofaktor für die Entwicklung einer zerebralen und pulmonalen Metastasierung.

Ein optimales Chemotherapieregime ist beim triple-negativen Brustkrebs nicht definiert. Anthrazykline/Taxane sind derzeit Standard im neoadjuvanten/adjuvanten Setting. In der Gepar-Trio-Studie [7] betrug die pCR-Rate nach einer neoadjuvanten Chemotherapie mit TAC bei den jungen Frauen (< 40 Jahre) mit triple-negativem Mammakarzinom 57 Prozent und war damit in dieser Subgruppe mit Abstand am höchsten. Auch bei Frauen ≥ 40 Jahre, bei denen die pCR-Rate insgesamt niedriger war, hatten Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom mit 34 Prozent die höchste pCR-Rate.

Platinderivate sind derzeit in Evaluation. Die Wirksamkeit von Platin wird durch die Assoziation der triple-negativen Mammakarzinome mit BRCA-Downregulation und daraus resultierender dysfunktioneller-DNA-Reparatur mit einer erhöhten Sensitivität gegenüber DNA-schädigenden Agenzien erklärt.

Ca. 80 Prozent der mit einer BRCA-Mutation assoziierten Mammakarzinome weisen einen in der Immunhistochemie triple-negativen Phänotyp auf [8]. Vice versa zeigen 11 bis 29 Prozent der triple-negativen Mammakarzinompatientinnen eine BRCA-Mutation [9]. Bei einem weiteren Anteil von 36,7 Prozent findet sich eine Methylierung im Promotorbereich dieses DNA-Reparatur-Gens als Ursache für einen Funktionsverlust [10]. Dies mag erklären, warum auch Patienten mit sporadischem TNBC von der PARP-1-Inhibition profitieren können.

Arzneistoffe wie Bevacizumab [12] und Sorafenib [13] jeweils in Kombination mit Chemotherapie sind bei triple-negativem Brustkrebs wirksam. Allerdings wirken sie nicht spezifisch im Sinne einer zielorientierten Therapie. So war die Effektivität nicht besser als in der Subgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs. Somit steht bislang keine „echte targeted Therapie“ für die Behandlung des TNBC zur Verfügung, sondern nur die Standard-Chemotherapie. D.h. ein Teil der Patientinnen wird nicht ausreichend therapiert und ein Teil – diejenigen mit einer guten Prognose – möglicherweise übertherapiert.

Patientinnen mit BRCA-Mutation und vermutlich eine Subgruppe mit sporadischem triple-negativen Mammakarzinom weisen eine gestörte Doppelstrangreparatur der DNA auf und sind daher möglicherweise gegenüber PARP-1-Inhibitoren besonders empfindlich. Wenn sich diese Annahme in weiteren Studien bestätigt, handelt es sich bei den PARP-1-Inhibitoren erstmals um eine tatsächliche „targeted Therapie“ beim triple-negativen Brustkrebs und Patientinnen mit BRCA-Mutation.

Es besteht ein dringender Bedarf an translationaler Forschung, um die Erkrankung besser verstehen und subklassifizieren zu können. Es müssen neue „Targets“ für neue spezifische Medikamente und/oder neue prädiktive Faktoren gefunden werden, um die existierende Therapie bedarfsgerechter einsetzen zu können. Für die Patientinnen würde dies die Chance auf eine zunehmend individuelle Behandlung mit höherer Effektivität und geringeren Nebenwirkungen bedeuten.
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