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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2015

PD-1-Inhibitor Nivolumab beim metastasierten NSCLC

Nivolumab beim fortgeschrittenen NSCLC mit plattenepithelialer Histologie zugelassen

Die Europäische Kommission hat am 20. Juli 2015 die Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie für erwachsene Patienten zugelassen (1): Die Zulassung einer ersten immunonkologischen Wirksubstanz markiert den ersten großen Therapiefortschritt seit mehr als einem Jahrzehnt beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie.

Der nun in der EU zugelassene Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Nivolumab BMS®) ist der erste PD-1-Inhibitor, der beim vorbehandelten metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie einen Gesamtüberlebensvorteil zeigte (2): Grundlage für die Zulassung bildet die klinische Phase-III-Studie CheckMate -017. Hier zeigte sich, dass das Mortalitätsrisiko mit dem PD-1-Inhibitor gegenüber der bisherigen Standardchemotherapie Docetaxel um 41% verringert und die 1-Jahres-Überlebensrate nahezu verdoppelt werden konnte. Nivolumab wurde zuvor am 19. Juni 2015 als Monotherapie (Opdivo®) beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom bei Erwachsenen zugelassen. Die nachfolgende Zulassung beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium IIIb/IV NSCLC mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie erfolgte aus formalen bzw. regulatorischen Gründen unter einem anderen Handelsnamen (Nivolumab BMS®). Eine Zusammenführung unter dem Handelsnamen Opdivo® ist bereits bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) beantragt.


CheckMate -017: Endpunkt OS vorzeitig erreicht

An der klinischen zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CheckMate -017 im Open-Label-Design konnten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie teilnehmen (Phase IIIb oder IV), bei denen es während oder nach einer Platin-basierten Kombinationschemotherapie zu einer Progression des Lungenkarzinoms gekommen war. Die Patienten (n=272) wurden entweder auf eine Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab randomisiert, der alle zwei Wochen in einer Dosis von 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten gegeben wurde, oder eine Behandlung mit dem bisherigen Therapiestandard Docetaxel, alle drei Wochen in einer Dosis von 75 mg/m2 intravenös verabreicht (2). Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (Over-all Survival, OS), sekundäre Endpunkte u.a. das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate.

Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, erzielten mit 42% nahezu eine Verdopplung der 1-Jahres-Überlebensrate (95%-KI: 34-50) im Vergleich zu 24% (95%-KI: 17-31) unter Docetaxel (2). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 9,2 Monaten unter Nivolumab vs. 6,0 Monaten unter Docetaxel (Abb. 1). Und auch das Mortalitätsrisiko konnte um 41% reduziert werden (HR: 0,59; 95%-KI: 0,44-0,79; p<0,001).Die Studie wurde daher auf Empfehlung eines unabhängigen Sicherheitskomitees (Data and safety monitoring comittee) vorzeitig beendet, nachdem die präspezifizierte Interimsanalyse für den Nivolumab-Arm ein signifikant überlegenes Gesamtüberleben im Vergleich zum Docetaxel-Arm gezeigt hatte.

Der PD-1-Inhibitor erwies sich auch in Bezug auf die sekundären Endpunkte einschließlich Gesamtansprechrate (overall response rate; ORR) und progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Docetaxel als statistisch signifikant überlegen (2). Der Anteil der Patienten mit einem objektiven Ansprechen fiel demnach signifikant höher aus als unter Docetaxel (20 vs. 9%; p=0,008). Die mediane Zeit, die Patienten bis zum Ansprechen benötigten, lag bei 2,2 Monaten für Nivolumab (Spanne: 1,6-11,8) bzw. bei 2,1 Monaten für Docetaxel (Spanne: 1,8-9,5 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und könnte auf ein anhaltendes Ansprechen hindeuten: Bei einem Follow-up von mindestens 11 Monaten reichte die bisherige Ansprechdauer von 2,9 bis 20,5 Monaten und mehr (2).

Abb. 1: CheckMate -017: Kaplan-Meier-Überlebenskurve zum Gesamtüberleben, nach (2).


Besser verträglich als Docetaxel

Unter Nivolumab wurden weder neue Sicherheitssignale in der CheckMate -017-Studie festgestellt, noch Todesfälle im Zusammenhang mit der Therapie beobachtet. Überdies traten therapiebezogene unerwünschte Nebenwirkungen unter Nivolumab, einschließlich hämatologischer sowie nicht-hämatologischer Ereignisse, seltener auf als unter Docetaxel: 58% der Patienten der Nivolumab-Gruppe berichteten Nebenwirkungen jeglicher Schweregrade (davon 7% von Grad 3/4, keine Grad-5-Ereignisse) vs. 86% der Patienten unter Docetaxelbehandlung (davon 55% von Grad 3-5 sowie 2,3% von Grad 5) (2). Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch wurde nur bei 3,1% der Patienten dokumentiert, die mit Nivolumab behandelt wurden vs. 10,1% unter Docetaxel. Häufigste Ursache für einen therapiebezogenen Abbruch der Studie war mit 1,5% der Patienten die Pneumonitis im Nivolumab-Arm vs. periphere Neuropathie (3,1%) im Docetaxel-Arm.


PD-1-Inhibition unterbricht „Immune escape“

Platin-haltige Chemotherapieprotokolle waren über Jahrzehnte die einzige Standard-Erstlinientherapie, jedoch beträgt das mediane Überleben unter dieser Therapieform nur etwa 1 Jahr (3). Patienten mit einer Treibermutation im EGFR-Gen oder dem Fusionsgen EML/ALK können von der Entwicklung zielgerichteter Therapien profitieren (4). Allerdings finden sich Mutationen je nach Studie nur bei maximal 20% aller Patienten mit NSCLC (5-8); zudem ist die Verbesserung des Überlebens bislang vergleichsweise niedrig geblieben (9).

In den letzten Jahren wurden immun-onkologische Therapien entwickelt, die die Immunantwort des Patienten stärken und eine Antitumoraktivität ermöglichen. Hinsichtlich des Wirkprinzips handelt es sich bei Nivolumab um einen humanen, monoklonalen Immunglobulin-G4-(IgG4)-Antikörper, der an das inhibitorisch wirkende Immunrezeptorprotein („Immun-Checkpoint“) PD-1 (Programmed Death 1) bindet und auf diese Weise die Interaktion des Rezeptors mit seinen Liganden unterbricht (1). Beim NSCLC wird ein PD-1-Ligand wie PD-L1 sowohl auf Tumorzellen als auch anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert: Der Tumor nutzt diese Signalachse, um über die Interaktion mit PD-1 der antitumoralen Immunreaktion durch T-Zellen zu entkommen („Immune escape“). Eine therapeutische Unterbrechung der PD-1/PD-L1-Signalachse kann eine Potenzierung der T-Zellreaktion bzw. Tumorabwehr durch das Immunsystem induzieren (1, 10). In der Studie CheckMate -017 war die Behandlung mit Nivolumab gegen-über der Vergleichstherapie unabhängig von der PD-L1-Expression in allen Endpunkten überlegen. Die PD-L1-Expression war bei 83% der Patienten vor Therapiebeginn (Baseline) quantifizierbar gewesen. Die Studienautoren folgerten, dass die PD-L1-Expression in der Studienpopulation weder für die Prognose der Patienten noch für die Wirksamkeit der Therapie beim Plattenepithel-NSCLC prädiktiv sei (2).

Dr. Yuri Sankawa


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb, München

 

 

Christian Schuhmann„Hoher Therapiebedarf beim vorbehandelten platten-epithelialen NSCLC – PD-1-Inhibitor vielversprechend“

Kommentar von Prof. Dr. med. Christian Schumann, Klinik für Pneumologie, Thoraxonkologie, Schlaf- und Beatmungsmedizin am Klinikverbund Kempten-Oberallgäu

Ungefähr jeder dritte Patient mit NSCLC weist eine plattenepitheliale Histologie auf. Das nicht-kleinzellige Plattenepithelkarzinom der Lunge ist zwar nicht der häufigste histologische Subtyp, aber wir haben gerade bei diesen Patienten nach der Erstlinientherapie häufig das Problem, dass uns keine weitere vertretbare Chemotherapie in der Zweit- oder Drittlinie zur Verfügung steht. Aktuell gehe ich bei unserem Patientengut davon aus, dass etwa 50-60% der Patienten eine Zweitlinientherapie erhalten. Bei ihnen sollte die neue Option der immunonkologischen Therapie nach Möglichkeit aktiv geprüft werden. Die CheckMate-Studie -017 hat für NSCLC-Patienten mit plattenepithelialer Histologie, die nach entsprechender Vorbehandlung Nivolumab erhalten haben, einen klaren Überlebensvorteil gegenüber Docetaxel gezeigt. Die Überlebenskurven gehen deutlich auseinander, das sehen wir in der Thoraxonkologie nicht so häufig. Zudem ist der PD-1-Inhibitor bei überlegener Wirksamkeit weniger toxisch als Docetaxel. Zumindest unter Studienbedingungen war das Verträglichkeitsprofil von Nivolumab günstiger als bei Docetaxel: ein wichtiger Punkt, was die Lebensqualität von Patienten betrifft, die palliativ behandelt werden.

Inwieweit sich die Studienergebnisse auch in der klinischen Praxis so umsetzen lassen, wird die künftige Erfahrung zeigen. Aus meiner Sicht besteht eine berechtigte Hoffnung, die therapeutischen Möglichkeiten mit dem PD-1-Inhibitor in dieser Patientengruppe verbreitern und optimieren zu können, so dass wir die Option immer prüfen und dem Patienten nicht vorenthalten sollten.

 

Literatur:

(1) Nivolumab BMS®: Aktuelle Fachinformation.
(2) Brahmer J et al. NEJM 2015; 373: 123-35.
(3) Schiller JH et al. NEJM 2002; 346:92-98.
(4) Pao W, Chmielecki J. Nat Cancer Rev 2010; 10:760-774.
(5) Pao W et al. Lancet Oncol 2011;12:175-180.
(6) Molecular profiling of lung cancer. www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Abgerufen Aug. 2015.
(7) Kim HS et al. Lung Cancer 2013;80:249-255.
(8) The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2012;489:519-525.
(9) DGHO-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC); Stand 04/2015.
(10) Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252.

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