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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2016

Ossäre Komplikationen bei Tumorpatienten – Medikamentöse Therapie und Prävention

Interview mit Prof. Dr. Ingo J. Diel, Praxisklinik am Rosengarten, Mannheim.

Ossäre Komplikationen können bei vielen fortgeschrittenen soliden Tumoren auftreten, besonders oft aber kommen sie bei Mamma-, Prostata- und Lungenkarzinom vor. Sie verursachen meist große Schmerzen und beeinträchtigen dadurch die Lebensqualität der Patienten massiv. Darüber hinaus führen sie zur Verschlechterung von Krankheitsverlauf und Prognose. Wenn Knochenmetastasen vorliegen, ist meist keine Heilung mehr möglich und die Behandlung ist daher palliativ ausgerichtet. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit dem Vorsitzenden der Deutschen Osteoonkologischen Gesellschaft (DOG) Prof. Dr. Ingo J. Diel, Praxisklinik am Rosengarten, Mannheim, über die medikamentösen Möglichkeiten der Therapie ossärer Komplikationen aber auch über deren Prävention.

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Prof. Dr. Ingo DielJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Diel, welche Formen ossärer Komplikationen gibt es?

Diel: Die häufigste ossäre Komplikation ist der Schmerz, gefolgt von pathologischen Frakturen. In Studien zur Osteoprotektion mit Bisphosphonaten oder Denosumab werden aber folgende vier ossäre Komplikationen gewertet: die pathologische Fraktur, das spinale Kompressionssyndrom, die Strahlentherapie (als Surrogatmarker für den Knochenschmerz) und die operative Therapie einer Knochenmetastase (als Surrogatmarker für drohende pathologische Frakturen). Für diese vier Komplikationen hat man sich entschieden, weil diese Parameter sehr viel einfacher zu messen sind als beispielsweise der Knochenschmerz. Ein weiterer Punkt, der hier noch fehlt, ist die Hyperkalzämie, die ebenfalls eine schwerwiegende Komplikation darstellt. Sie tritt aber inzwischen sehr selten auf, weil die Patienten durch die Osteoprotektion davor geschützt sind. Der Knochenschmerz und die Lebensqualität werden als eigene Parameter ausgewertet und zählen nicht zu diesen vier klassischen skelettalen Komplikationen.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Warum und auf welche Weise beeinflussen ossäre Komplikationen die Prognose der Patienten?

Diel: Lässt man den Aspekt der Lebensqualität beiseite, ist es einleuchtend, dass eine Komplikation wie eine Fraktur oder eine spinale Kompression zu einer Einschränkung der Mobilität, häufig in Verbindung mit Bettlägerigkeit führt. Daher sind diese beiden Aspekte die wichtigsten, die einen Einfluss auf die Prognose der Patienten haben. Diese Komplikationen können durch die gesteigerte Morbidität tatsächlich einen Einfluss auf das Überleben haben.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Werden alle ossären Komplikationen behandelt, oder nur solche, die Symptome bereiten?

Diel: Prinzipiell sollten alle ossären Komplikationen behandelt werden. Insbesondere natürlich der Knochenschmerz, die Fraktur und die drohende Fraktur. Und wenn Hyperkalzämien auftreten, dann natürlich auch diese. Darüber hinaus gibt es die Einschränkung, dass man Patienten in einer präfinalen Situation nicht noch mal operieren wird. Die Schmerzreduktion ist die wichtigste Aufgabe in der verbleibenden Überlebenszeit.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wann sollten bei Krebsarten mit hohem Metastasierungsrisiko in die Knochen osteoprotektive Medikamente adjuvant gegeben werden?

Diel: Dazu gibt es eine große Meta-Analyse, die 2015 im Lancet erschienen ist. Sie hat gezeigt, dass insbesondere postmenopausale Patientinnen bzw. Patientinnen, die durch medikamentöse Intervention in eine postmenopausale Situation gebracht wurden, von einer Prophylaxe profitieren. Des Weiteren würde ich sagen, dass Patienten, die eine verminderte Knochendichte haben, ebenfalls adjuvant behandelt werden sollten.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Substanzen werden adjuvant eingesetzt? 

Diel: Zum adjuvanten Einsatz gibt es inzwischen zahlreiche Untersuchungen insbesondere zu oralem Clodronat und intravenösem Zoledronat, die zeigen, dass das Überleben im Hinblick auf Knochenmetastasen und Gesamtüberleben verbessert werden kann. Eine erste österreichische Studie, die ABCSG-18, die auf der San Antonio Breast Cancer Conference 2015 vorgestellt wurde, hat deutliche Hinweise erbracht, dass diese Effekte auch mit Denosumab in der osteologischen Dosierung (2x 60 mg s.c. pro Jahr) erreicht werden können.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wann setzt man Bisphosphonate ein, wann eher den Antikörper Denosumab?

Diel: Bezogen auf Mammakarzinom-Patienten sprechen die gewonnenen Daten eindeutig für den Einsatz von Denosumab, weil die Wirksamkeit in Hinblick auf die Reduktion der skelettalen Komplikationen signifikant besser war als unter der Vergleichssubstanz Zoledronat. In der adjuvanten Therapie sind die Daten für Denosumab noch nicht so eindeutig, dass man eine Empfehlung aussprechen sollte, es sei denn die Knochendichte ist vermindert. Insofern haben die Bisphosphonate dort noch ihren Stellenwert. In den nächsten Jahren werden wir aber sehen, ob die adjuvanten Daten zu Denosumab nicht doch besser werden und eine Zulassung erfolgt.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wenn eine Patientin mit Knochenmetastasen, die bereits Denosumab erhält, progredient wird, sollte dann die Therapie gewechselt werden?

Diel: Es gibt keinen Grund, eine Patientin von Denosumab auf ein Bisphosphonat umzusetzen, nur weil die Krankheit im Knochen progredient ist. Eine Knochenmetastasierung wird immer zu einer Progredienz führen, und in diesem Moment braucht die Patientin die Substanz umso mehr. Außerdem gibt es keine Resistenzen gegen den Antikörper. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie unterscheiden sich die Wirkmechanismen?

Diel: Die Wirkmechanismen sind etwas unterschiedlich, haben aber die gleichen Zielzellen, nämlich die Osteoklasten. Die Bisphosphonate gewährleisten ihre Wirksamkeit dadurch, dass sie sich an die Knochenoberfläche anlagern. Bei der Aufnahme von Knochensubstanz durch den Osteoklasten werden auch Bisphosphonate inkorporiert. Diese führen zu apoptotischen Effekten in den Osteoklasten und damit zu einer Reduktion der Zellen. Bei Denosumab wird dagegen die Signaltransduktion vom Osteoblasten zum Osteoklasten unterbrochen. Die Aktivierung des Osteoklasten findet in aller Regel durch eine vermehrte Ausschüttung von RANK-Ligand (RANKL) statt. Ähnlich wie der physiologische Gegenspieler von RANK-Ligand – Osteoprotegerin – wird Denosumab durch RANKL-Moleküle abgefangen. Dadurch werden weniger Osteoklasten gebildet und vorhandene Osteoklasten in ihrer Aktivität eingeschränkt. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Beim Mamma- oder Prostatakarzinom wird ja oft im Knochenmark nach einzelnen disseminierten Tumorzellen (DTCs) gesucht. Wenn solche gefunden werden, ist dann eine Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab angezeigt?

Diel: Nein, das kann man nicht sagen, obwohl ich persönlich der Meinung bin, dass Patienten mit Tumorzellen im Knochenmark die idealen Kandidaten für eine adjuvante osteoprotektive Therapie wären. Dennoch ist dies keineswegs Standard. Dazu sollte nochmals eine entsprechende Studie aufgelegt werden, in der das Vorhandensein von Tumorzellen im Knochenmark der entscheidende Einschlussfaktor sein müsste.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wäre es hilfreich, bei den Patienten Calcium und/oder Vitamin D zu substituieren, um die Knochendichte zu erhöhen und damit die Problematik ossärer Komplikationen zu verhindern oder abzuschwächen?

Diel: Die Frage lässt sich nicht so einfach beantworten. Prinzipiell ist die ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D Voraussetzung für einen gesunden Knochen. In den allermeisten Fällen nimmt man mit der Nahrung genügend Calcium auf, so dass eine Substitution nicht erfolgen sollte. Bei Tumorpatienten kann dies allerdings anders sein, da die Ernährung nicht mehr in optimaler Weise gewährleistet sein kann. Dann ist eine Substitution mit Calcium-Tabletten sinnvoll. Bei Vitamin D ist es etwas anders. Sehr viele Menschen haben einen zu niedrigen Vitamin-D-Spiegel, deswegen macht es Sinn, bei den allermeisten Menschen – nicht nur bei Tumorpatienten – Vitamin D zu substituieren. Man muss allerdings wissen, dass Vitamin D insbesondere dazu da ist, dass Calcium besser aus dem Darm aufgenommen werden kann. Vitamin D alleine – ohne Calcium – erhöht keineswegs die Knochendichte. Wir wissen, dass Vitamin D auch für die muskuläre Funktion von großer Bedeutung ist (Sturzverhinderung!).

 

Vielen Dank für das Gespräch!

 

Neben der Strahlentherapie und den medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten werden ossäre Komplikationen auch mittels chirurgischer Maßnahmen angegangen.

Über die Möglichkeiten der Chirurgie von Knochenmetastasen können Sie in der nächsten Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE (Ausgabe 02/201) einen Artikel von Herrn Prof. Dr. Hans Roland Dürr, dem Leiter des Schwerpunkts Tumororthopädie der Orthopädischen Klinik des Klinikums der LMU München, lesen.

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