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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. November 2014

Immunonkologie:

Neue Chancen auf Langzeitüberleben bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Soll die Immunonkologie die zu Grunde liegende Therapiestrategie für alle Patienten mit malignem Melanom werden? Dieser Titel eines Satellitensymposiums im Rahmen des ESMO-Kongresses 2014 in Madrid/Spanien verdeutlicht den hohen Stellenwert, den immunonkologische Therapiestrategien in dieser Indikation bereits erreicht haben. Da die Wirksamkeit von immunonkologischen Substanzen unabhängig von tumorspezifischen Zellstrukturen oder Mutationen ist, werden immunonkologische Therapiestrategien in immer weiteren Tumorentitäten untersucht - in Mono- und in Kombinationsregimes. Das indikationsübergreifende Potenzial der Immunonkologie war somit eines der am meisten diskutierten Themen des Kongresses.

Viele Tumoren sind genetisch heterogen: es lassen sich mit modernen Sequenziermethoden zahlreiche genetische Mutationen gleichzeitig feststellen. Diese Heterogenität wird zunehmend molekularbiologisch entschlüsselt und führte bereits zur Identifikation unterschiedlicher Signaltransduktionswege. Neben dieser molekularen Heterogenität existiert auch noch eine nicht-molekulare Heterogenität. Denn der Tumor interagiert sowohl mit der Umgebung als auch der medikamentösen Therapie, adaptiert sich an diese und verändert sich entsprechend. Es lässt sich beispielsweise nicht vorhersagen, ob und wie lange eine zielgerichtete Therapie wirkt, wenn schon eine andere Mutation dominant geworden ist. Darüber hinaus kann in vielen Tumorentitäten, für die zielgerichtete Substanzen verfügbar sind, nur ein geringer Teil der Patienten von dieser Therapie profitieren, da nicht alle Tumoren der gleichen Entität angreifbare Mutationen aufweisen. Der Bedarf an neuen, eher breiter und von Mutationen unabhängig wirksamen, innovativen Therapieansätzen ist folglich groß (1).

Zudem können Tumorzellen die körpereigene Immunabwehr durch Induktion von endogener Toleranz und über spezielle "Escape"-Mechanismen unterlaufen, sodass die Balance zwischen aktivierenden und hemmenden Signalen gestört ist. In der Folge dominieren das Immunsystem hemmende Faktoren, und eine effektive, gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion bleibt aus.

Die Immunonkologie ist eine neue und sich weiter entwickelnde Therapiemodalität mit dem Ziel, die Balance wieder so zu verändern, dass die Immunantwort gegenüber dem Tumor im Vorteil ist. Dies soll die Eradikation oder Langzeit-Suppression des Tumorwachstums ermöglichen und könnte unter Umständen sogar ein immunologisches Gedächtnis generieren. Darüber hinaus könnten sich immunonkologische Therapieansätze auch die genetische Heterogenität fortgeschrittener Tumore zunutze machen, da die veränderten Proteine als Tumorantigene fungieren. Je heterogener ein Tumor ist, desto mehr Antigene könnten theoretisch die Erkennung durch das aktivierte Immunsystem triggern (2).

Ipilimumab (Yervoy®) als Proof of Concept des immunonkologischen Therapieprinzips ist beim Melanom bereits in der klinischen Routine etabliert. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie (3) führten im Jahr 2011 zur Zulassung von Ipilimumab durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA und die europäische Zulassungsbehörde EMA. In Europa war Ipilimumab zunächst für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zugelassen, im Oktober 2013 erfolgte die Zulassungserweiterung für die Erstlinien-Therapie (4, 5).

Das Besondere: Immunonkologische Therapien haben das Potenzial, ein lang anhaltendes Überleben zu induzieren, sagte Prof. Pedro Romero, Lausanne, mit Hinweis auf die gepoolten Daten von 12 Studien, in denen Patienten mit fortgeschrittenem bzw. nicht-resezierbarem Melanom mit Ipilimumab behandelt wurden (6). Die mediane Überlebenszeit der 1.861 Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, belief sich auf 11,4 Monate (95% CI: 10,7-12,1). Nach etwa 3 Jahren zeigte sich jedoch ein plateauförmiger Kurvenverlauf mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von 22%, die bei einigen Patienten bis zu 10 Jahre lang stabil blieb (Abb. 1). "Ipilimumab hat die gesamte Melanomtherapie verändert", so das Fazit von Prof. Axel Hauschild, Kiel. Dabei scheinen diejenigen Patienten den größten Benefit zu haben, bei denen alle 4 Dosen von Ipilimumab verabreicht werden können, wie Prof. Reinhardt Dummer, Zürich, berichtete (7).

Abb. 1: Proof of Concept: Ipilimumab-Langzeitverläufe. Gepoolte OS-Analyse inklusive EAP-Daten (Expanded Access Program) von 4.846 Melanom-Patienten. Modifiziert nach (6).


CheckMate 037 - ein Highlight des ESMO 2014

Neben dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab zählen Anti-PD-1- und PD-L1-Antikörper zu den immunonkologischen Substanzen, die in klinischen Studien getestet werden (8-11). Während Anti-CTLA-4-Antikörper in der Priming-Phase die Interaktion zwischen T-Zelle und Tumorantigen-präsentierender Zelle unterbinden, blockieren Anti-PD-1-Antikörper in einer späteren Phase die Interaktion zwischen T-Zelle und Tumorzelle.

Einer der Höhepunkte des diesjährigen ESMO in Madrid war die Phase-III-Studie CheckMate 037 mit Nivolumab. "Es handelt sich um die erste randomisierte, prospektive Phase-III-Studie, die darauf hindeutet, dass ein PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, in diesem Fall Nivolumab, gegenüber der Chemotherapie mit Dacarbazin einen klaren Vorteil bietet," sagte Jeffrey S. Weber, MD, PhD, Direktor des Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center am Moffitt Cancer Center.

Prof. Dummer verwies in seinem Vortrag auch auf die verschiedenen Ansprechmuster unter einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Er unterschied dabei 4 Muster: 1. eine rasche Abnahme des Tumorvolumens auf einen stabilen Wert, 2. eine langsame und stetige Abnahme des Tumorvolumens, 3. Ein Ansprechen nach einer initialen Zunahme des Tumorvolumens ("progression followed by regression") sowie 4. eine Reduktion der Tumorlast nach dem Auftreten neuer Läsionen. Auch in der CheckMate 037-Studie hatte ein Teil der Patienten nach initialem Progress eine Tumorregression gezeigt oder eine Regression mit Entwicklung neuer Läsionen. Weber wies darauf hin, dass auch diese Patienten von Nivolumab einen klinischen Benefit hatten, jedoch nach den angewendeten RECIST-Kriterien nicht zu den Respondern gezählt wurden.

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war unter Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie geringer und mit Hilfe empfohlener Algorithmen gut behandelbar.

Anti-PD-1-Antikörper werden derzeit in verschiedenen hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren getestet. Auf Basis von Phase I/II-Ergebnissen wurde ein breites Phase-III-Studienprogramm initiiert, u.a. beim malignen Melanom, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und Nierenzellkarzinom. Auch andere Substanzen, die am PD-1-/PD-L1-Pathway ansetzen, wie Pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 und AMP-224, konnten dieses Jahr bereits positive Daten bei unterschiedlichen Turmorentitäten präsentieren und treiben so die Entwicklung des immunonkologischen Therapieansatzes ebenfalls voran.

Die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die an verschiedenen Zielstrukturen ansetzen und unterschiedliche Signalwege blockieren, könnte darüber hinaus das Potenzial besitzen, die Anti-Tumor-Aktivität noch weiter zu erhöhen. Prof. Antonio Ribas, Neapel, stellte eine Reihe von Studien vor, in denen aktuell die Kombination aus Ipilimumab und PD-1-Inhibitoren in unterschiedlichen Dosierungen und mit verschiedenen Zielsetzungen untersucht wird (www.clinicaltrial.gov). Eine Phase-I-Studie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ist die klinische Studie mit dem bislang längsten Follow-up, in der ein PD-1-Inhibitor eingesetzt wurde (12). Prof. Ribas bestätigte, dass die Kombination dieser beiden Immunonkologika vielversprechend zu sein scheint.

Prof. Dummer zeigte sich davon überzeugt, dass die Kombination von Ipilimumab mit einer PD-1-Substanz oder auch die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit zielgerichteten Substanzen oder Chemotherapien eine neue Ära eröffnen könnte und auch Hoffnung für die Therapie anderer Tumorentitäten gibt. Dummer: "Die Zukunft gehört der Kombinationstherapie".

as

Satellitensymposium "Should Immuno-Oncology be the foundational treatment strategy for all patients with melanoma?" Sponsor: BMS, Presidential Symposium im Rahmen des ESMO (Präsentation der CheckMate 037-Studie) und Interview mit Dr. Jeffrey Weber


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb


Literaturhinweise:
(1) Lawrence MS et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013; 499:214-218. doi:10.1038/nature12213.
(2) Horn L et al. J Thorac Oncol. 2013; 8(Suppl 2):MO18.01.
(3) Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010; 363:711-723.
(4) YERVOY® Fachinformation: Stand Oktober 2013.
(5) Europäische Kommission. Community register of medicinal products for human use. Verfügbar unter: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h698.htm. Abgerufen am 02. Februar 2014.
(6) Schadendorf D et al. ECC Congress 2013; abstract LBA24.
(7) Ascierto PA et al. Cancer Invest 2014; 32:144.
(8) Robert et al. Eur J Cancer 2013; 49:2968-2971.
(9) Hodi FS et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s(suppl):abstr 9002.
(10) Hamid O et al. N Engl J Med. 2013; 369:134-144.
(11) Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s(suppl):abstr 8021.
(12) Sznol M et al. J Clin Oncol. 2014; 32(suppl.5s) abstract LBA9003.

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