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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

Erstlinien-Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom

Möglichkeit der verlängerten Tumorkontrolle mit Pemetrexed

Durch eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (Alimta®) direkt im Anschluss an eine Induktionsbehandlung mit Pemetrexed/Cisplatin kann das progressionsfreie Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-platten-epithelialem NSCLC signifikant verlängert werden. Mit Pemetrexed ist es nun möglich, ohne zeitlichen Verzug und ohne Substanzwechsel eine aktive Tumorkontrolle durchzuführen, was dem Wunsch vieler Patienten entspricht, einen erfolgreich eingeschlagenen Therapieweg möglichst lange fortzusetzen (1).
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Eine Erhaltungstherapie beim NSCLC habe zum Ziel, die Effektivität einer Platin-haltigen Erstlinienbehandlung möglichst lange aufrecht zu erhalten, erläuterte Dr. Andreas Gröschel vom Universitätsklinikum Homburg/Saar. Entweder wird für die Erhaltungstherapie eine neue, in der Erstlinientherapie noch nicht verwendete Substanz eingesetzt („switch maintenance“), oder es wird eine effektive Komponente aus der Erstlinientherapie übernommen („continuation maintenance“). Nur die „continuation maintenance“, also die kontinuierliche Weiterbehandlung mit einer dem Patienten bereits vertrauten Substanz, entspricht dem Konzept einer „echten“ Erhaltungstherapie. Denn sie greift auf einen zuvor erfolgreich eingesetzten Wirkstoff zurück, statt weitere Therapie-Ressourcen zu verbrauchen. Das Potential der Erstlinientherapie werde auf diese Weise optimal genutzt, so PD Dr. Martin Reck, Krankenhaus Großhansdorf. Deshalb sei die Erhaltungstherapie in Form der kontinuierlichen Weiterbehandlung fast immer vorzuziehen.

Studienergebnisse stützen die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed

Pemetrexed hat im Oktober 2011 eine Zulassungserweiterung für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC erhalten, deren Erkrankung nach einer Platin-basierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist. Grundlage dafür sind die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie (2), in der die Wirksamkeit von Pemetrexed in der Induktions- und Erhaltungstherapie nachgewiesen wurde. Im Rahmen der Studie erhielten 939 Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge (Adeno- und großzelliges Karzinom) zunächst vier Zyklen Pemetrexed und Cisplatin. Patienten, die damit eine Tumorremission oder eine Krankheitsstabilisierung erreichten, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit Pemetrexed in gleicher Dosierung (500 mg/m2 an Tag 1 alle drei Wochen) oder Placebo weiterbehandelt. Alle Patienten wurden palliativ versorgt und erhielten zusätzlich Vitamin B12, Folsäure und Dexamethason.

Signifikant länger progressionsfrei

Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) ab Beginn der Erhaltungstherapie. In der Pemetrexed-Gruppe betrug das durch Prüfärzte ermittelte PFS im Median 4,1 Monate und in der Placebo-Gruppe 2,8 Monate; der Unterschied war signifikant (p=0,00006). Unter Einbeziehung der Induktionsphase ergibt sich ein deutlicher Unterschied im PFS zugunsten der Pemetrexed-Gruppe mit einer auf 6,9 Monate verlängerten progressionsfreien Zeit (Placebo: 5,59 Monate; p<0,00001) (Abb. 1). Die Weiterführung der Therapie mit Pemetrexed führte in allen Studiensubgruppen (differenziert u.a. nach Alter, Performance-Status und Histologie) zu einer verlängerten Tumorkontrolle. Die Patienten profitierten in ähnlicher Weise von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed unabhängig davon, ob die initiale Therapie mit Pemetrexed/Cisplatin zu einer Tumorrückbildung oder zu einer Krankheitsstabilisierung geführt hatte.

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Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (2).
BSC=Best Supportive Care.

Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wurde relativ gut vertragen. Die Rate an therapiebedingten schweren unerwünschten Wirkungen (Grad 3/4) betrug im Pemetrexed-Arm 8,9% und im Placebo-Arm 2,8%. Therapieabbrüche ab Beginn der Erhaltungstherapie traten im Pemetrexed-Arm bei 5,3% der Patienten und im Placebo-Arm bei 3,3% auf.

Überlebensvorteil zeichnet sich ab

Das mediane Überleben ab Beginn der Erhaltungstherapie beträgt nach vorläufiger Auswertung in der Pemetrexed-Gruppe 13,9 Monate und in der Placebo-Gruppe 11,1 Monate (Hazard-Ratio 0,78; p=0,034) (3). Dies stützt das Konzept der „continuation maintenance“ gegenüber alternativen Vorgehensweisen wie der „switch maintenance“, die im Hinblick auf den nötigen Medikamentenwechsel eher den Charakter einer Zweitlinientherapie hat und somit frühzeitig die therapeutischen Optionen beschneidet.

Von einer Erhaltungstherapie profitieren auch Ältere

Der Vorteil im PFS bei Gabe von Pemetrexed wurde in allen Patientengruppen nachgewiesen und zeigte sich auch bei älteren Patienten, wie eine Subgruppenanalyse belegt (4). Bei den ≥ 70-Jährigen (n=92) wurde mit der Pemetrexed-Erhaltungstherapie die progressionsfreie Zeit im Vergleich zu Placebo mehr als verdoppelt (median 6,4 Monate versus 3,0 Monate). Das Progressionsrisiko bei Gabe von Pemetrexed während der Beobachtungszeit war um 65% geringer (HR 0,35). Patienten im Alter von bis zu 70 Jahren (n=447) erreichten bei Gabe von Pemetrexed eine Risikoreduktion um 31% (HR 0,69) mit einem medianen PFS von 4 Monaten im Vergleich zu 2,8 Monaten unter Placebo. Somit weist die Studie für Pemetrexed einen Nutzen auch für ältere Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC nach, bei denen aufgrund von Komorbiditäten eine Krebstherapie bislang als schwierig gilt. Die Rate an schwerwiegenden hämatologischen Toxizitäten war bei den älteren Patienten zwar höher als bei den jüngeren Patienten (21% vs. 7%), die Nebenwirkungen waren aber insgesamt relativ gut behandelbar und ließen sich dem für Pemetrexed bekannten Spektrum zuordnen.

Ein neuer Baustein im Therapiealgorithmus

Das längere erkrankungsfreie Intervall und der sich abzeichnende Überlebensvorteil sprechen nach Angaben der Experten für die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed. Das neue Konzept sei ein wesentlicher Therapiefortschritt und habe bereits Eingang in den Therapiealgorithmus bei nicht-platten-epithelialem NSCLC gefunden, so Reck. Auch in den aktualisierten Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zur Therapie des fortgeschrittenen NSCLC wird auf die Möglichkeit hingewiesen, eine initial erfolgreiche Therapie unter Verzicht auf Therapiepausen weiterzuführen (5).

Die meisten Patienten wünschen eine Erhaltungstherapie

Voraussetzung für die Behandlung nach dem Konzept der „continuation maintenance“ sei eine wirksame, vergleichsweise gut verträgliche Erstlinientherapie und der Wunsch des Patienten nach Weiterbehandlung anstelle einer Therapiepause, fasste Prof. Michael Thomas von der Thoraxklinik Heidelberg die Anforderungen an eine Erhaltungstherapie zusammen. Hierbei spielt der Patientenwunsch eine wichtige Rolle (6). Eine Umfrage unter deutschen Patienten zeigte, dass sich drei von vier Patienten mit Lungenkrebs explizit eine fortgesetzte Therapie (Erhaltungstherapie) wünschen oder diesbezüglich der Empfehlung ihres Arztes folgen würden (1). Nur wenige wollen eine Behandlungspause.

Pemetrexed mit breitem Anwendungsgebiet

Mit der Zulassungserweiterung für die Erstlinien-Erhaltungstherapie hat sich das Anwendungsgebiet für Pemetrexed erweitert. Der Wirkstoff wird bereits seit 2008 als Therapieoption in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem NSCLC (Nicht-Plattenepithelkarzinome) eingesetzt. In der zulassungsrelevanten Studie konnte mit der Kombination Pemetrexed/Cisplatin bei Patienten mit Adenokarzinomen erstmals das Überleben auf median über ein Jahr verlängert werden (7).

Histologie hilft bei der Therapiewahl

NSCLC sind mit einem Anteil von 80% die häufigsten bösartigen Tumore der Lunge. Dabei ist der histologische Befund eines Adenokarzinoms oder eines großzelligen Karzinoms prädiktiv für das Ansprechen auf Pemetrexed/Cisplatin und somit die Voraussetzung für einen Erfolg der individualisierten Therapie. Grundlage für die Histologie-basierte Therapie mit Pemetrexed ist dessen Wirkmechanismus: Der Multitarget-Enzym-Inhibitor greift in die DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese ein, indem es drei verschiedene Enzyme blockiert. Eines davon ist die Thymidylat-Synthase (TS), die in den histologischen Subtypen des NSCLC unterschiedlich stark exprimiert wird. Die relativ niedrige TS-Expression in Adenokarzinomen könnte erklären, weshalb Pemetrexed bei diesen Tumoren besser wirkt (8). Die Therapie mit Pemetrexed wird vergleichsweise gut vertragen und hat ein nur geringes Neutropenie-Risiko.

Literaturhinweise:
(1) Online-Umfrage im Auftrag von Lilly Onkologie, Stand November 2011
(2) Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol 2011;29 (Suppl):Abstract CRA7510.
(3) Fachinformation Alimta®, Stand Oktober 2011.
(4) Gridelli C et al. The European Multidisciplinary Cancer Congress, Stockholm 2011, Abstract 9072
(5) Azzoli et al. J Clin Oncol 2011;29(28):3825-3831.
(6) Jassem J. Lancet Oncol 2012;13(3):217-218.
(7) Scagliotti G et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.
(8) Ceppi P et al. Cancer 2006;107:1589-1596.

„Die Bedeutung der Maintenance für die Therapie des NSCLC“, assoziiertes Symposium zum 30. Deutschen Krebskongress, Berlin, 23. Februar 2012

Mit freundlicher Unterstützung von Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg
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