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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Juli 2015

Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Überlebensvorteil für RAS-Wildtyp-Patienten durch Cetuximab

In der finalen Analyse der FIRE-3-Studie hatten Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom und all-RAS-Mutation im Cetuximab-Arm einen Vorteil im Gesamtüberleben von 8,1 Monaten im Vergleich zu Patienten im Bevacizumab-Arm. In einer unabhängigen radiologischen Analyse konnte im Cetuximab-Arm auch eine signifikant höhere Ansprechrate nachgewiesen werden. Eine Erklärung für den Überlebensvorteil könnte eine signifikant frühere Tumorschrumpfung („early tumor shrinkage“) und die größere Tiefe des Ansprechens („depth of response“) bei Patienten im Cetuximab-Arm sein.

Die randomisierte FIRE-3-Studie* verglich die Kombinationstherapie Cetuximab-FOLFIRI mit Bevacizumab-FOLFIRI bei Patienten mit metastasierten Kolorektalkarzinomen (mCRC). Nachdem die Bedeutung des KRAS-Status als prädiktiver Marker im Jahr 2008 publiziert worden war, wurden in die ursprünglich als Phase-II-Studie konzipierte Studie nur noch Patienten mit KRAS-Wildtyp (KRAS-Exon 2 WT) aufgenommen. Insgesamt wurden 592 Patienten eingeschlossen und die Phase-II- in eine Phase-III-Studie aufgewertet.

In der Erstvorstellung der Daten auf dem ASCO 2013 unterschieden sich bei den Patienten mit KRAS-Wildtyp die Ansprechraten in beiden Armen nicht signifikant (62% vs. 58%, Odds Ratio (OR) 1,18), damit wurde der primäre Endpunkt der Studie nicht erreicht. Auch das progressionsfrei Überleben war nicht signifikant unterschiedlich (10,0 vs. 10,3 Monate; HR 1,06; p=0,547). Interessanterweise zeigte sich im Cetuximab-Arm ein statistisch signifikant besseres Gesamtüberleben von 28,7 Monaten im Vergleich zu 25,0 Monaten im Bevacizumab-Arm (HR 0,77; p=0,017). Eine Imbalance der Secondline-Therapien als Ursache konnte in einer späteren Analyse ausgeschlossen werden (1).

 

8,1 Monate Gesamtüberlebens-vorteil im Cetuximab-Arm

Nachdem weitere Untersuchungen ergeben hatten, dass auch Patienten mit einer Mutation im NRAS-Gen nicht von einer Anti-EGFR-Therapie profitieren, wurde eine Mutationsanalyse an allen relevanten Exons durchgeführt.

Die finale all-RAS-Mutationsanalyse (KRAS Exon 3 und 4 und NRAS Exon 2-4) konnte an den Tumorblöcken von 475 Patienten (80,2%) durchgeführt werden. Bei 75 Patienten (15,8%) wurden neue RAS-Mutationen entdeckt. In der finalen RAS-Wildtyppopulation (n=400) waren die Ansprechrate und das PFS in beiden Studienarmen zunächst vergleichbar (65,3 vs. 58,7%, p=0,18; 10,3 vs. 10,2 Monate, HR 0,97, p=0,77), die Differenz im Gesamtüberleben jedoch noch ausgeprägter mit einem Unterschied von 8,1 Monaten zugunsten des Cetuximab-Arms (33,1 vs. 25,0 Monate, HR 0,697, p=0,0059) (Abb.1) (2).

Abb. 1: Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens im Cetuximab + FOLFIRI-Arm um 8,1 Monate bei RAS-Wildtyp Patienten.
Abb. 1: Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens im Cetuximab + FOLFIRI-Arm um 8,1 Monate bei RAS-Wildtyp Patienten.

 

Frühes Tumoransprechen und Tiefe des Ansprechens sind prädiktiv für das Überleben

In einer unabhängigen radiologischen Analyse (Stintzing et al.) konnte bei den dafür zur Verfügung stehenden 330 RAS wt-Patienten eine signifikant bessere Ansprechrate nach RECIST 1.1 im Cetuximab-Arm nachgewiesen werden mit 72,0% versus 56,1% (Odds Ratio (OR) 2,1; p=0,003) im Bevacizumab-Arm. Desweiteren fand sich in der gleichen Analyse bei signifikant mehr Patienten im Cetuximab-Arm eine frühe Tumorschrumpfung („early tumor shrinkage“ = ETS: 68,2 vs. 49,1%; p=0,0005). Diese war definiert als Tumorschrumpfung ≥20% bis Woche 6. Die ETS erwies sich hier als prädiktiv für das PFS und das Gesamtüberleben, das sowohl im Cetuximab- als auch im Bevacizumab-Arm bei Patienten mit ETS signifikant länger war als bei jenen Patienten, die keine ETS aufwiesen. Das Gesamtüberleben bei Patienten mit ETS lag im Cetuximab-Arm bei 38,3 Monaten im Vergleich zu 31,9 Monaten im Bevacizumab-Arm. Bei Patienten ohne ETS war es in beiden Studienarmen vergleichbar (20,5 und 21,2 Monate).

Auch die Tiefe des Ansprechens („depth of response“ = DpR) war im Cetuximab-Arm signifikant größer (Abb. 2). Die mediane DpR betrug im Cetuximab-Arm -48,9% und im Bevacizumab -32,3% (p<0,0001). Die DpR (definiert als maximale relative Tumorschrumpfung von Baseline zu Nadir) korrelierte signifikant mit dem Gesamtüberleben (4).

Abb. 2: Tiefe des Tumoransprechens (DpR) korreliert mit Gesamtüberleben (OS) bei RAS wt-Patienten.
Abb. 2: Tiefe des Tumoransprechens (DpR) korreliert mit Gesamtüberleben (OS) bei RAS wt-Patienten.

 

Metaanalyse bestätigt Überlebensvorteil von Anti-EGFR-Therapie in der Firstline

Die Studien FIRE-3, PEAK und CALGB/SWOG sind die ersten Studien, die im head-to-head-Vergleich eine Chemotherapie-Doublette plus anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab bzw. Panitumumab) und Chemotherapie-Doublette plus Bevacizumab untersuchten. Sowohl FIRE-3 mit Cetuximab als auch die PEAK- Studie mit dem anti-EGFR Antikörper Panitumumab zeigten bei Patienten mit einem RAS-Wildtyp-Tumor klinisch bedeutsame Verlängerung der Überlebenszeit mit Hazard Ratios von 0,70 (FIRE-3) und 0,63 (PEAK). Auch in der CALGB/SWOG-Studie bestand ein numerischer Überlebensvorteil im Cetuximab-Arm (HR 0,90).

In der kürzlich publizierten Metaanalyse von Khattak et al. (RAS-Patienten aus FIRE-3, PEAK und CALGB/SWOG) zeigte sich ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil für den Einsatz eines anti-EGFR-Antikörpers gegenüber Bevacizumab mit einer HR von 0,77 (CI: 0,63 -0,95; p=0,016) (3).

 

AIO empfiehlt primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus

Auf Basis der aktuellen Datenlage empfiehlt die KRK-Leitgruppe der Arbeits- gemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus bei Patienten mit metastasiertem KRK, da Patienten mit einer RAS-Mutation keinen Vorteil durch eine anti-EGFR-Therapie haben. Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung des Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-EGFR-Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden (4). Demnach ist Cetuximab bei RAS-Wildtyp-Patienten zur Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms eine geeignete Therapiewahl.

 

FIRE-4: Rekrutierung gestartet

Inzwischen wurde mit der Rekrutierung der randomisierten Phase-III-Studie FIRE-4 begonnen. Sie untersucht unter anderem die Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (RAS-WT), welche auf eine Erstlinien-Behandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab angesprochen haben. Geplant ist der Einschluss von 450 Patienten. Leiter der klinischen Studie ist Prof. Volker Heinemann, München.
 

Merck-Pfizer Alliance

Die Firmen Merck und Pfizer starteten im November 2014 eine Entwicklungsallianz in der Imunonkologie. Auf der Jahrestagung 2015 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stellten Merck und Pfizer Studien zur vorläufigen Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab vor. Avelumab (auch bekannt als MSB0010718C) ist ein in der Entwicklung befindlicher, rein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) bindet.

 

*Investigator Sponsored Trail, finanziert durch Merck Serono GmbH; der primäre Endpunkt ORR in der ITT-Population wurde nicht erreicht. Die preliminäre RAS wt-Analyse der CALGB 80405 (55% der KRAS wt ITT) zeigte nicht-signifikanten Trend zugunsten von Erbitux + CT (HR=0,9; p=0,4; Lenz H. et al. Ann Oncol (2014) 25 (Supp4:5010).

Mit freundlicher Unterstützung der Merck Sereno GmbH

(as)
Literatur:

(1) Heinemann V et al., 2014, Lancet Oncol 15: 1065-1075.
(2) Stintzing S et al. European Cancer Congress (ESMO/ECCO) 2014; abstr. LBA11.
(3) Khattak M A et al. DOI: http://dx.doi.org/10. 1016/j.clcc.2014.12.011.
(4) http://www.aio-portal.de/tl_files/aio/stellungnahmen/Statement%20der%20AIO-KRK%20Leitgruppe_RASwt_update%2018_02_2015.pdf

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