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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juni 2012

Magenkarzinom/AEG: Frühe HER2-Testung obligat

„Ungefähr 22.000 ösophagogastrale Adenokarzinome werden pro Jahr diagnostiziert, davon werden 17.500 Patienten im Verlauf einer palliativen Therapie bedürfen“, so Prof. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim. Die Inzidenz von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges (AEG) – besonders bei jüngeren Personen – ist angestiegen, wofür Adipositas, veränderte Ernährungsgewohnheiten und gastroösophagealer Reflux verantwortlich gemacht werden. Eine gute Krankheitskontrolle ist bei dieser Entität gleichzusetzen mit guter Lebensqualität. Trastuzumab (Herceptin®) ermöglicht die Krankheitskontrolle durch eine höhere Remissionsrate und verlängert das Gesamtüberleben bei Patienten mit HER2-überexprimierenden Magenkarzinomen/AEG um median 4,2 Monate. Da etwa ein Fünftel aller Magenkarzinome/AEG HER2-positiv sind, ist eine HER2-Testung bereits bei Diagnosestellung bedeutsam, so Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen.

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„Ein hepatisch oder peritoneal metastasiertes Magenkarzinom macht meist mehr Beschwerden als beispielsweise ein metastasiertes Kolon- oder Mammakarzinom“, gab Hofheinz zu bedenken. Schluckbeschwerden, Völlegefühl, Schmerzen und Appetitlosigkeit sind die hauptsächlichen Symptome des metastasierten Magenkarzinoms. „Magenkarzinom-Patienten unter Docetaxel-basierter Chemotherapie sagen nach 14 Tagen einhellig, dass es ihnen besser geht, sie können besser essen und nehmen somit an Gewicht zu. Die Krankheitskontrolle ist bei diesen Patienten aussagekräftiger als die Nebenwirkungen, sofern diese ein bestimmtes Maß nicht übersteigen“, so Hofheinz weiter.

Die bislang größte Lebensqualitätsanalyse wurde in der Docetaxel-Zulassungsstudie TAX325 als Zugabe des Taxans zu Platin/5-FU vorgenommen, bei im Median 55-jährigen Patienten (1). Die mit der intensiveren Therapie erzielte Tumorkontrolle bedeutet ein längeres progressionsfreies Überleben, und dies spiegelte sich auch in einem längeren Erhalt der Lebensqualität wider, so Hofheinz. Um zu prüfen, ob diese Gleichung auch für ältere Patienten gilt, wurde die Lebensqualität in einer Studie bei > 65-Jährigen (n=140) evaluiert (2), ob auch sie das intensivere Dreifach-Schema vertrugen. Bei den Älteren waren die Nebenwirkungsraten erwartungsgemäß etwas höher, aber auch hier bedeutete die bessere Krankheitskontrolle eine bessere Lebensqualität. Bei hoher Tumorlast und Aktivität sollte laut Hofheinz auch bei älteren Patienten daher die Dreifachtherapie zum Zuge kommen.

Die Lebensqualitätsanalyse der ToGA-Studie (3) hat bestätigt, dass eine effektive Therapie die bessere Lebensqualität bedeutet und auch bei Älteren keine Einbußen zu befürchten sind. Trastuzumab verbesserte bei > 40% der Patienten die Lebensqualität. „Die strukturierte Messung der Lebensqualität ist bisher im Alltag noch nicht verankert. Dabei wird es immer wichtiger, das Patient-related-Outcome systematisch zu erfassen“, sagte Hofheinz.

Die ToGA-Studie hat gezeigt, dass Trastuzumab zusätzlich zur Standardchemotherapie (Capecitabin oder 5-FU plus Cisplatin) das mediane Gesamtüberleben (OS) der HER2-überexprimierenden Magenkarzinom-Patienten um 4,2 Monate verlängert (p=0,0046) (Abb. 1). Seit 2 Jahren ist Trastuzumab für die Erstlinientherapie bei metastasierten, HER2-überexprimierenden Magenkarzinomen und AEG zugelassen. „Mit Trastuzumab sind mehr komplette und partielle Remissionen erreichbar (47,3 vs. 34,5%, Abb. 1) (4). Der Benefit von 4,2 Monaten im Gesamtüberleben bei HER2-überexprimierenden Patienten ist eine bis dahin nicht erreichte Verbesserung. Die symptomatische Toxizität nimmt unter Trastuzumab kaum zu“, berichtete Overkamp.

Abb. 1: ToGA-Studie: Remissionsraten und medianes OS (4).

Anspruchsvolle Untersuchung für den Pathologen

Dass auch proximale Ösophaguskarzinome eine besonders hohe (30-35%) HER2-Überexpression haben, ist wenig bekannt. Insgesamt liegt die HER2-Expression bei gastroösophagealen Karzinomen vergleichbar wie beim Mammakarzinom bei etwa 22%. Allerdings ist die HER2-Messung beim Magenkarzinom/AEG anspruchsvoller als beim Mammakarzinom: Es werden 8-10 Proben aus dem Tumorareal aus Biopsie oder Resektat benötigt, und die Gewebemorphologie ist sehr heterogen, d.h. es gibt nur vereinzelte fokale HER2-positive Herde. Auch bei dieser Entität wird für den Primärtest die immunhistochemische Färbung (IHC) durchgeführt, 3+ bedeutet die Indikation für Trastuzumab, bei 2+ wird die Überexpression mit FISH oder SISH überprüft. Zusätzlich zur vollständigen Membranfärbung wird beim Magenkarzinom/AEG im Resektat auch eine starke basolaterale oder laterale Membranfärbung in > 10% der Tumorzellen als HER2-positiv gewertet. Bei Biopsien gelten Cluster > 5 Zellen als HER2-positiv. „Ein Referenzpathologe kommt hier häufig zum Einsatz, weil die Beurteilung so schwierig ist“, so Overkamp. Im Ganzen sollte die Bearbeitungszeit 5 Arbeitstage nicht überschreiten. Die neue S3-Leitlinie hat zur HER2-Testung bereits Stellung genommen, darin heißt es, es solle „vor dem Einsatz jeder palliativen Therapie eine HER2-Testung qualitätsgesichert“ vorgenommen werden.

„Das ist der richtige Ansatz, aber meiner Meinung nach hat es keinen Sinn zu warten, bis der Tumor metastasiert. HER2 sollte bei Erstdiagnose sofort bestimmt werden“, schloss Overkamp.

Ära der zielgerichteten Therapie hat nun auch beim Magenkarzinom begonnen

Die ToGA-Studie hat klar gezeigt, dass beim metastasierten Magenkarzinom mit positivem HER2-Status Überleben und Lebensqualität mit Trastuzumab deutlich verbessert werden können. Bezüglich HER2-überexprimierender Magenkarzinome/AEG werde nun ein Umdenkprozess notwendig, denn, wie Overkamp bemerkte, „noch hat sich in den Köpfen der Ärzte die Targeted-Therapie bei dieser Entität nicht festgesetzt, viele denken immer noch, da könne man nicht mehr viel machen.“ Dabei wird der Einsatz der Targeted-Therapien wie Trastuzumab – besonders auch als duale Anti-HER2-Therapie mit Pertuzumab – künftig ausgeweitet werden. Es lohne sich, so Overkamp, sich hier auf den neusten Stand zu bringen bezüglich neoadjuvanter Therapiekonzepte und Anti-HER2-gerichteter Therapie im metastasierten Stadium.

ab

Pressekonferenz „Gute Überlebensqualität – Herceptin® beim metastasierten Magenkarzinom“, 24.04.2012, München; Veranstalter: Roche

 

Literaturhinweise: 

(1) van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006
(2) Al-Batran S et al. ASCO 2010
(3) Shen et al. EMMC 2011 

(4) Bang et al. Lancet 2010

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