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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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22. Juni 2018

MPN-Studientreffen: Fokus auf Thrombose-/Blutungsrisiko und Symptomlast

Bereits zum zweiten Mal trafen sich Hämatologen zum Treffen der „German Study Group Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)“ zum fachlichen Austausch, dieses Mal – unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Konstanze Döhner – in Ulm. Die Gruppe hat sich 2015 aus den deutschen Studiengruppen für myeloproliferative Neoplasien, MPN-SAL und MPN-SG, zusammengeschlossen und ein gemeinsames zentrales Register mit angeschlossener Biomaterialbank initiiert. Eine aktuelle Auswertung des Registers, das gegenwärtig mehr als 2.500 Patienten in über 60 Zentren umfasst, stellte Prof. Dr. Steffen Koschmieder, Aachen, vor. Außerdem wurden laufende und geplante Studien präsentiert. Ein Fokus der aktuellen MPN-Versorgungsforschung liegt neben der Symptomkontrolle und der Reduktion der Splenomegalie auf der Vermeidung von sowohl Thrombosen als auch Blutungen.
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Die Philadelphia-Chromosom-negativen MPN, v.a. Polycythaemia Vera (PV), Essentielle Thrombozythämie (ET) und Primäre Myelofibrose (PMF) weisen unterschiedlich hohe Thrombose- und Blutungsrisiken auf, die durch individuelle Faktoren (Komorbiditäten, Genmutationen etc.) noch verstärkt werden können. Vor allem bei der PV, aber auch bei der ET und PMF liegt z.B. häufig eine JAK2-Mutation vor, die u.a. in einer gesteigerten Proliferation hämatopoetischer Zellen resultiert. „Bei der PV betrifft diese Hyperproliferation der Zellen im Knochenmark vor allem die Erythropoese, was zu einer Erythrozytose und einem Hämatokrit-Anstieg führt, und somit die Blutviskosität erhöht und Thrombosen begünstigt. Bei der ET steht die Thrombozytose im Vordergrund, allerdings kann sich bei extrem hohen Thrombozytenzahlen das Blutungsrisiko paradoxerweise stark erhöhen, da die Funktionalität der Thrombozyten eingeschränkt ist“, sagte Koschmieder.

Bei ET, PV und PMF besteht die Herausforderung darin, das Thrombose- und Blutungsrisiko zu verringern. Eine Analyse von 1.800 Register-Patienten hat gezeigt, dass ca. ein Drittel der Betroffenen einmalig und bis zu 10% bereits mehrfach von Thrombosen betroffen waren. Dies trifft insbesondere für PV-Patienten, aber in nicht unerheblichem Maße auch für PMF-Patienten zu. „Die Rate schwerer Blutungen insgesamt liegt bei unter 5%“, so Koschmieder, „sodass die Risiko-Einschätzung des Thrombose-/Blutungsrisikos eine große Rolle in der Behandlung der MPN-Patienten spielt.“ Aktuelle und künftige Untersuchungen sollen Patienten-Subgruppen identifizieren, die ein besonders hohes Blutungsrisiko haben und in der Folge dazu beitragen, die zugrunde liegenden Ursachen aufzuklären. In diesem Zusammenhang werden bei MPN auch die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) bezüglich ihrer Gleichwertigkeit mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Marcumar geprüft.
 

Hohe Symptomlast und persistierende Symptome

MPN-Patienten müssen mit der Sorge leben, Thrombosen oder Blutungen zu erleiden. Als ebenso belastend empfinden sie Symptome wie Fa-tigue, Depression, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und Schlafstörungen, welche sich außerdem negativ auf die Arbeitsfähigkeit dieser Patienten auswirken können, betonte Prof. Dr. Florian Heidel, Jena. Der Zusammenhang zwischen MPN-Symptomlast und Arbeits(un)fähigkeit wurde in einer Online-Befragung 2016 mit 904 MPN-Patienten (Alter: 18-70 Jahre) evaluiert (1). 592 Patienten waren zum Diagnosezeitpunkt berufstätig. Nach 6,6 Jahren waren 147 krankgeschrieben bzw. arbeitsunfähig, davon hatten 42% Patienten (n=66) eine PV und 51% (n=55) eine MF. Nur 293 Patienten konnten innerhalb dieses Zeitraums normal arbeiten. „Ersichtlich wurde, dass Patienten mit Arbeitsausfällen über eine doppelt so hohe Symptomlast berichteten, als diejenigen, die weiterarbeiten konnten“, so Heidel. „Es herrschen also sehr große individuelle Unterschiede. Die Arbeitsfähigkeit wird vor allem von einer verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit, schlechterer Gedächtnisleistung und Schlafproblemen negativ beeinflusst.“

Die prospektive Beobachtungsstudie REVEAL wertete 1.813 PV-Patienten hinsichtlich ihrer Symptomlast mittels MPN-SAF-Score aus (2). „Ein interessantes Ergebnis dieser Studie war, dass die Symptomlast unabhängig von der Kontrolle der Blutwerte – d.h. vor allem Hämatokrit- und Thrombozytenwerte – war. „Symptome bei PV-Patienten können persistieren, obwohl z.B. der Hämatokrit im Zielbereich von 45% liegt“, sagte Heidel. Möglicherweise unterschätzten Ärzte diese Belastung ihrer Patienten. „Symptome müssen daher immer wieder gezielt abgefragt werden, auch bei kontrolliertem Blutbild.“
 

Ruxolitinib wirksame Langzeitoption bei HU-intoleranten/-resistenten PV-Patienten

Eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (HU) war lange die Standardtherapie bei der PV. Eine deutliche Reduktion der Symptomlast ist bei vorliegender HU-Resistenz oder Intoleranz erst durch das Wirkprinzip der JAK-Inhibition möglich geworden, so Prof. Dr. Martin Griesshammer, Minden. „Bei Intoleranz oder Resistenz auf die Standard-Medikation HU kann die Aggressivität der Erkrankung zunehmen, was mit einer erhöhten Mortalität einhergeht.“ Auch die Langzeittoxizität von HU, insbesondere die Hautnebenwirkungen, dürfen nicht unterschätzt werden, sagte er. „Unter Ruxolitinib nimmt bei der PV sowohl die Symptomlast als auch die Splenomegalie ab, die Aderlassbedürftigkeit wird herabgesetzt“, so Griesshammer. Er präsentierte Daten der Phase-III-Studie RESPONSE zur Langzeittherapie mit Ruxolitinib über 208 Wochen – also 4 Jahre – bei HU-intoleranten/-resistenten PV-Patienten (3).

PV-Patienten (n=222), die gegen HU resistent waren bzw. HU nicht vertrugen, erhielten entweder Ruxolitinib oder die beste verfügbare Therapie (BAT). Nach 32 Wochen war für den BAT-Arm bei nicht ausreichendem Ansprechen ein Cross-over in den Ruxolitinib-Arm möglich (n=98). Primärer Endpunkt der Studie war das Ansprechen (HK-Kontrolle, Reduktion des Milzvolumens um mind. 35%) nach 32 Wochen. Ein wesentlicher sekundärer Endpunkt war die hämatologische Komplettremission, CHR (d.h. Hämatokrit-Kontrolle, Thrombozyten < 400x 109/l, Leukos < 10x 109/l), die geschätzt in Woche 208 bei 0,54 lag (95%-KI: 0,31-0,72).

Nach 208 Wochen verblieben noch 37% der auf Ruxolitinib randomisierten Patienten und 38% der Cross-over-Patienten im Ruxolitinib-Arm, aber keiner mehr im Kontroll-Arm. Das geschätzte 5-Jahres-Überleben lag im Ruxolitinib-Arm bei 90,6% (vs. 87,7% im BAT-Arm). „Auch nach 208 Wochen bestand das Ansprechen der PV-Patienten auf Ruxolitinib weiter, ohne dass sich beim Sicherheitsprofil Änderungen gegenüber den 80-Wochen-Daten gezeigt hätten“, sagte Griesshammer. „Unter Ruxolitinib nahm zudem die Rate thromboembolischer Ereignisse im 4-Jahres-Follow-up immer stärker ab, von 8,2 Ereignissen unter BAT und 2,9 nach Cross-over auf 1,8 Ereignisse im Ruxolitinib-Arm.“
ab
Quelle: GSG-MPN Studientreffen mit Novartis/Satellitensymposium „JAK-Inhibitoren in der Therapie der Polycythaemia Vera“, 11./12.04.2018, Ulm
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