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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Februar 2013

IMA901 - Ein Impfstoff gegen Nierenkrebs

J. Bedke, A. Stenzl, Klinik für Urologie, Universität Tübingen.

Die Immuntherapie in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms war und ist eine fesselnde Therapieoption. Heutzutage ist die unspezifische Immuntherapie durch die Anwendung von zielgerichteten Therapien, den mTOR- und Tyrosinkinaseinhibitoren verdrängt worden. Kürzlich würde eine vorangeschrittene Studie zur spezifischen Immuntherapie, der Peptidvakzinierung mit tumorassoziierten Antigenen in der Zweitlinienbehandlung von metastasierten Nierenzellkarzinompatienten publiziert. Der Tumorimpfstoff IMA901 zeigte eindrucksvoll, dass eine spezifische Aktivierung des Immunsystems zu einem klinischen Benefit und einem verlängerten Gesamtüberleben der Patienten führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden in diesem Übersichtsbeitrag diskutiert.

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Ein Blick zurück in das letzte Jahrhundert zeigt, dass in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) die verschiedenen Modalitäten der Chemotherapie, der Strahlentherapie oder einer Immuntherapie in unzähligen verschiedenen Studien untersucht wurden. Diese Therapien verlängerten das Überleben im metastasierten Stadium nicht mehr als um ein paar Monate (1). Die Entdeckung des von-Hippel-Lindau (VHL)-Gens und die darauf basierenden molekularen Grundlagen in der Entwicklung und Progression des RCC veränderten die Therapielandschaft beim mRCC. Dies führte zur Entwicklung der heute verfügbaren zielgerichteten Therapien der mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibition und der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die in den Kaskaden einer VEGF- und HIF1α-vermittelten Signaltransduktion hemmend eingreifen. Seit 2005 sind hier zielgerichtete Medikamente im Behandlungsrepertoire verfügbar, die in der Therapie des mRCC zu einer signifikanten Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens führten. Im Vergleich zur unspezifischen Immuntherapie in der sog. Zytokinära war erstmals eine signifikante Verbesserung der Therapie des mRCC möglich. Dennoch, eine substantielle Verlängerung des Überlebens mit dem Ergebnis von Langzeitüberlebenden und eine lang anhaltende Komplettremission wird durch die mTOR- und TKI-Therapie fast nie erreicht. Die Verlängerung des Überlebens kann durch die auftretenden Nebenwirkungen zu einer Verminderung der Lebensqualität führen und sollte daher in der Therapieentscheidung immer mit berücksichtigt werden (2).

Das berichtete Auftreten spontaner Regressionen von Metastasen nach einer Entfernung des Primärtumors hat dem RCC den Status eines immunologisch empfindlichen oder auch immunogenen Tumors verliehen. Daher war die Immuntherapie des RCC eine der Therapieoptionen früherer Zeiten. Die sog. unspezifische Immuntherapie mit den Zytokinen Interleukin-2 und/oder Interferon-α hat, unter der Berücksichtigung der unterschiedlichen Therapieregime, zu einer Ansprechrate bei bis zu 30% der Patienten im Sinne eines klinischen Benefits mit Krankheitsstabilisierung oder Remission geführt. Dennoch, das mediane Gesamtüberleben war nur für wenige Monate verlängert (3, 4). Durch diese nur begrenzte Verbesserung ist der initiale Enthusiasmus im Vergleich zur mTOR- und TKI-Therapie in den vergangenen Jahren abgeebbt.

Spezifität des Immunsystems

Ein großer Nachteil der Zytokintherapie ist die fehlende Induktion einer spezifischen T-Zell-Antwort, die fehlende Wirksamkeit der T-Zell-Antwort und das Fehlen von validierten und prognostischen Biomarkern, um eine wirksame „Host-versus-Tumor“-Reaktion zu erzielen. Zusätzlich kann eine Zytokintherapie in der Behandlung von mRCC-Patienten zu immunologisch unerwünschten Nebenwirkungen wie der Induktion einer höheren Rate von regulatorischen T-Zellen führen (6).

Eine präzise Aktivierung des angeborenen Immunsystems erfolgt durch sog. Tumor-assoziierte Antigene (TAA). Tumor-assoziierte Antigene oder auch Peptide (TUMAP) sind kurze Peptidsequenzen, die auf der Zelloberfläche von Tumorzellen durch die HLA-Moleküle präsentiert werden, nachdem die intrazelluläre Prozessierung des TAA-Proteins innerhalb der Tumorzelle erfolgte. TAAs werden hierbei typischerweise in einer höheren Dichte auf der Tumorzelloberfläche als auf gesundem Gewebe abgebildet. Daher eignen sie sich besonders als Zielantigene, gegen die das körpereigene Immunsystem durch CD4+ und CD8+ T-Zellen aktiviert werden kann. Basierend auf diesem Konzept der TAA-Aktivierung der angeborenen Immunität wurden in der Vergangenheit verschiedene Tumorimpfstoffe getestet, bei denen professionelle Antigen-präsentierende Zellen (APC) oder dendritische Zellen (DC) aktiviert wurden. Die Beladung der APC und DC erfolgte mit allogenen oder autologen Tumorzelllysaten oder RNA, z.T. unter der gleichzeitigen Ko-Stimulation von Interleukin-2 (5). Diese Vorgehensweise hatte jedoch die methodisch bedingte Limitierung, dass weder das intrazelluläre und dann auf den HLA-Molekülen präsentierte TAA bekannt war, noch dass eine spezifische Erkennung des TUMAP durch die spezifischen T-Zellen sichergestellt werden konnte. Folglich konnte bei unbekanntem TUMAP auch kein spezifisches Immunmonitoring erfolgen.

Die direkte Vakzinierung mit TUMAPs ist der am weitesten entwickelte Therapieansatz in der spezifischen Immuntherapie. Bei dieser Therapie erfolgt die wiederholte subkutane oder intradermale Vakzinierung von synthetisch hergestellten TUMAPs. Die Peptide werden nach der Applikation von den in der Haut gelegenen DCs aufgenommen, die zu den regionalen Lymphknoten wandern. Dort findet eine spezifische T-Zellaktivierung statt, mit der Folge einer fest definierten T-Zell-Antwort (Abb. 1). Eine Voraussetzung für den Erfolg der Peptidvakzinierung ist die bestmögliche Aktivierung der DCs. Hierzu erfolgt die simultane Applikation von einem oder mehreren Adjuvantien wie z.B. GM-CSF oder Imiquimod als immunologischer Ko-Aktivator.
 

Abb. 1: Schematische Darstellung der T-Zellaktivierung nach intradermaler Applikation von IMA901. Die applizierten TUMAPs werden von in der Haut residenten Antigen-präsentierenden Zellen (APC) aufgenommen, welche in die regionalen Lymphknoten transmigrieren und dort zu einer T-Zell-Aktivierung führen können. Aktivierte T-Zellen wandern in die Blutbahn und von dort zu den Tumorzellen.
 


Neueste Entwicklungen

In einer aktuellen Arbeit, publiziert in Nature Medicine von der Arbeitsgruppe Walter, Weinschenk et al., wurden die Ergebnisse einer multizentrischen Studie zur Peptidvakzinierung bei Patienten mit einem mRCC vorgestellt (6). Diese Arbeit stellt einen Meilenstein in der spezifischen Immuntherapie des mRCC dar, da sie die erste Studie überhaupt ist, die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Induktion einer TUMAP basierten T-Zellantwort und der klinischen Verbesserung der Patienten, gemessen als Verlängerung des Gesamtüberlebens aufzeigt.

In dieser Studie erfolgte die Gabe der Peptidvakzine IMA901 im Rahmen einer Phase-I-, gefolgt von einer Phase-II-Studie, mit dem Ziel, die Sicherheit, die Immunogenität sowie den Zusammenhang zwischen der Induktion einer T-Zellantwort und dem klinischen Benefit der Patienten zu untersuchen. Die Peptidvakzine IMA901 beinhaltet 10 fest definierte Nierenzellkarzinom-spezifische TUMAPs, die wiederholt zusammen mit dem Immunmodulator GM-CSF intradermal appliziert wurden. Die in IMA901 enthaltenen Peptide haben dabei alle eine Restriktion für das HLA-A*02-Molekül. In der ersten Phase-I-Studie wurden 28 Patienten rekrutiert, davon waren 27 auswertbar. Keiner der Patienten entwickelte durch die Therapie eine schwere Nebenwirkung (SAE Grad 3 oder 4). 12 Patienten entwickelten eine Immunantwort gegen mindestens eines der applizierten TUMAPs und 8 Patienten zeigten Mehrfachantworten gegen mehrere TUMAPs. Von den 28 Patienten, die die Vakzine verabreicht bekamen, waren 16 Patienten progredient, 11 zeigten das klinische Bild einer stabilen Erkrankung (SD) und ein Patient entwickelte eine partielle Tumorregression (PR) nach 3 Monaten.

Die retrospektive Analyse der Studiendaten führte zu zwei interessanten Beobachtungen: Patienten, die auf mehrere TUMAPs (mindestens 2 unter Ausschluss des Markerpeptides für HBV) ansprachen, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen klinischen Benefit, und Patienten, die eine geringe prätherapeutische Anzahl an regulatorischen T-Zellen (gemessen durch CD4+ Foxp3+ Tregs) im peripheren Blut hatten, reagierten nach der Vakzinierung mit einer höheren Anzahl an T-Zell Antworten.

In der nachfolgenden Phase-II-Studie wurden 68 Patienten mit einem dokumentierten Progress des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit dem Peptid-impfstoff IMA901 behandelt. Diese Patienten hatten bereits mindestens eine RCC-spezifische Therapie erhalten (Zytokine und/oder TKI). Nach einer 1:1 Randomisierung erfolgte bei der Hälfte der Patienten eine Vorbehandlung mit niedrigdosiertem Cyclophosphamid (Cyc) vor Beginn der Impftherapie. Basierend auf der retrospektiven Beobachtung der Phase-I-Studiendaten wurde das Cyclophosphamid verabreicht, um die Zahl der regulatorischen T-Zellen im peripheren Blut zu vermindern und dadurch die immunologische Antwort und das klinische Ansprechen der Vakzinetherapie zu verbessern. In dieser Phase-II-Studie war die Rate der Immunantworten mit 64% ungefähr gleich hoch wie in der Phase-I-Studie. 26% der Patienten entwickelten T-Zellantworten gegen mehrere Peptide. Hierbei konnte der Zusammenhang zwischen der Breite der Immunantwort (Anzahl der immunogenen TUMAPs) und einem verlängerten Gesamtüberleben bestätigt werden. Interessanterweise führte die Vorbehandlung mit Cyclophosphamid zu einer geringeren Anzahl an proliferierenden regulatorischen T-Zellen, jedoch blieb die Anzahl der induzierten TUMAP-Antworten unbeeinflusst. Zusätzlich zeigte die Studie keinen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben, wohl aber auf das Gesamtüberleben. Dies könnte bedeuten, dass die Messung des progressionsfreien Überlebens anhand der RECIST-Kriterien bei Immuntherapiestudien unter Umständen kein zuverlässiger Parameter für die Evaluierung des Therapieansprechens ist (7).

In dieser Zweitlinienstudie zeigten mit Cyc vorbehandelte Patienten ein verlängertes medianes Gesamtüberleben von 23,5 Monaten im Vergleich zu Cyc-unbehandelten Patienten (14,8 Monate). Die Subgruppenanalyse der Immun- und Nichtimmunresponder in den +/- Cyc-Behandlungsgruppen ergab, dass nur Patienten von einer Cyc-Vorbehandlung profitieren, die auch eine Immunantwort ausbildeten. Dies deutet daraufhin, dass die Cyc-Vorbehandlung nicht nur Effekte als Einzelsubstanz hat, sondern im Zusammenhang mit dem Impfstoff als ein Modulator des Immunsystems zu agieren scheint.

Die Studie von Walter, Weinschenk et al. zeigt erstmals den klaren Zusammenhang zwischen einem verlängerten Gesamtüberleben und der Ausbildung einer Mehrfachimmunantwort. Daher scheint die Induktion einer fest definierten Mehrfachimmunantwort das entscheidende Ziel in der Tumorimpf-therapie zu sein, wobei die Studie jedoch die Frage offen lässt, welche therapeutischen Mechanismen eine Mehrfachimmunantwort TUMAP-spezifischer T-Zellen induziert.

Zukunftsperspektiven

Die T-Zellaktivierung oder Inhibition ist ein komplexer Prozess, der durch viele verschiedene Ko-Stimulationssignale vermittelt wird. Verschiedene Mechanismen innerhalb des Tumormikromilieus können solch eine Ko-Stimulation modulieren und eine effektive T-Zell-Antwort inhibieren. Das Resultat ist eine abgeschwächte Antwort des Immunsystems in der Tumorbekämpfung.

Wie könnten diese immunsuppressiven Mechanismen des Tumormilieus beeinflusst werden, um die Effektivität der Immunantwort zu steigern? Der erste Weg wäre, eine effiziente Kombination eines Tumorimpfstoffs und eines Immunmodulators zu entwickeln, die zu einer erhöhten Rekrutierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen und letztlich zu einem verstärkten T-Zell-Priming und einer T-Zell-Proliferation führen (8,9). Wie gezeigt, kann eine niedrigdosierte Vorbehandlung mit Cyc den klinischen Benefit eines Tumorimpfstoffes steigern. Eine weitere Strategie ist die direkte Beeinflussung der Effektor-T-Zellen durch die Modulation immunologischer Schlüsselstellen, sog. Checkpoints. Ipilimumab ist ein Antikörper, der gegen den inhibitorischen T-Zell Ko-Rezeptor CTLA-4 gerichtet ist. Aktuell ist Ipilimumab für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen (10). Eine weitere Schlüsselstelle ist der „programmed death” (PD)-Rezeptor. Tumorzellen exprimieren den PD-1-Liganden und vermindern dadurch eine T-Zell-Aktivierung. Ein vollhumanisierter Antikörper hat in einer aktuellen Arbeit viel versprechende Ergebnisse in der Behandlung unterschiedlicher Tumorentitäten in einer Phase-I-Studie, in der auch Patienten mit einem mRCC eingeschlossen wurden, gezeigt. Derzeit wird dieser Anti-PD-1-Antikörper in einer großen Phase-III-Studie in der Zweitlinientherapie des mRCC weiter untersucht (11).

Die immunmodulatorischen Eigenschaften einer TKI-Behandlung beim mRCC sind zwar bekannt, aber nicht vollständig verstanden. Sunitinib in der Behandlung des mRCC hemmt nicht nur die Angiogenese und die Zellproliferation, sondern es reduziert auch die Anzahl der regulatorischen T-Zellen und der myeloischen Suppressorzellen (MDSC) (12-14). Eine große Phase-III-Studie in der IMA901 zusammen mit Sunitinib und einer Cyclophosphamid-Vorbehandlung untersucht wird, hat aktuell gerade die Rekrutierung beendet (15). Auch weitere Kombinationen von Sunitinib und Pazopanib mit dem modulierenden Anti-PD-1-Antikörper werden derzeit evaluiert (16).

Die in dieser Arbeit vorgestellte Studie des Tumorimpfstoffes IMA901 war limitiert für Patienten, die einen positiven HLA-A*02-Status hatten. Die Identifikation weiterer TUMAPs, die auch auf anderen HLA-Typen abgebildet werden, werden zukünftig eine Verfügbarkeit des Tumorimpfstoffes für Patienten mit allen HLA-Typen erlauben (17).

Fazit

Das Ziel der Immuntherapie eine Induktion einer spezifischen T-Zell-Antwort durch die Impfung mit TUMAPs und dadurch ein verlängertes Gesamtüberleben zu erreichen, scheint möglich. Weitere zukünftige Forschung für eine optimale Tumorimpfung wird den Modus einer effektiven Immunmodulation, ein optimales Therapieregime und eine optimale Dosierung als auch die Kombination mehrerer Substanzen beinhalten, die zu der Induktion einer Mehrfachimmunantwort mit dem Ziel eines lang anhaltenden Therapieeffektes führen.
 

Potentieller Interessenskonflikt:

JB ist Subinvestigator und AS ist Principal Investigator von IMA901. JB und AS erhielten Vortragshonorare oder berieten folgende Firmen: Pfizer, Roche und GSK.

 


 

PD Dr. med. Jens Bedke

Klinik für Urologie
Eberhard Karls Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

Tel.: 07071/2980 349
Fax: 07071/2950 92
E-Mail: bedke@live.com

 


 

Prof. Dr. med. Arnulf Stenzl

Klinik für Urologie
Eberhard Karls Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

Tel.: 07071/2980 349
Fax: 07071/2950 92
E-Mail: urologie@med.uni-tuebingen.de


Abstract


J. Bedke, A. Stenzl, Klinik für Urologie, Universität Tübingen

Immunotherapy has always been a challenging approach in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Today unspecific immunotherapy has been displaced by targeted therapy including tyrosine kinase and mTOR-inhibitors. Recently, a sophisticated vaccination trial by the use of peptide vaccination of tumor-associated antigens has been published as a second-line therapy for patients with metastatic RCC. The vaccine IMA901 proved successfully that the induction of a specific immune response leads to an improved clinical benefit and prolongation of overall survival. These results are discussed with in this overview.

Keywords: metastatic renal cell carcinoma, tki, mTOR-inhibitors, tumor-associated antigen, IMA-901


Literaturhinweise:
(1) Wright JC. Update in cancer chemotherapy: genitourinary tract cancer, Part 1. J Natl Med Assoc, 79(12), 1249-1258 (1987).
(2) Kruck S, Bedke J, Kuczyk MA, Merseburger AS. Second-line systemic therapy for the treatment of metastatic renal cell cancer. Expert Rev Anticancer Ther, 12(6), 777-785 (2012).
(3) Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol, 58(3), 398-406 (2010).
(4) Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol, 21(16), 3127-3132 (2003).
(5) Brookman-May S, Burger M, Wieland WF, Rössler W, May M, Denzinger S. Vaccination therapy in renal cell carcinoma: current position and future options in metastatic and localized disease. Expert Rev Vaccines, 10(6), 837-852 (2011).
(6) Walter S, Weinschenk T, Stenzl A et al. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nat Med, in press (2012).
(7) Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S et al. Improved endpoints for cancer immunotherapy trials. J Natl Cancer Inst, 102(18), 1388-1397 (2010).
(8) Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer, 12(4), 265-277 (2012).
(9) Seremet T, Brasseur F, Coulie PG. Tumor-specific antigens and immunologic adjuvants in cancer immunotherapy. Cancer J, 17(5), 325-330 (2011).
(10) Hodi FS, O‘Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med, 363(8), 711-723 (2010).
(11) Study of BMS-936558 vs. Everolimus in Pre-Treated Advanced Or Metastatic Clear-cell RCC. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01668784).
(12) Finke JH, Rini B, Ireland J et al. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res, 14(20), 6674-6682 (2008).
(13) Hipp MM, Hilf N, Walter S et al. Sorafenib, but not sunitinib, affects function of dendritic cells and induction of primary immune responses. Blood, 111(12), 5610-5620 (2008).
(14) Ko JS, Zea AH, Rini BI et al. Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res, 15(6), 2148-2157 (2009).
(15) IMA901 in Patients Receiving Sunitinib for Advanced/Metastatic Renal Cell Carcinoma. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01265901).
(16) BMS-936558 (MDX-1106) In Combination With Sunitinib or Pazopanib in Subjects With Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01472081).
(17) Bedke J, Laske K, Feyerabend S et al. Clinical and immunological monitoring of a multi-peptide vaccination trial in patients with stage III renal cell carcinoma. European Urology Supplements, 11, e76-ea (2012).

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