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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. August 2017

Therapie des Hochrisiko-Mammakarzinoms – G-CSF: Obligat bei dosisdichter Therapie

Die Studie AGO-iddETC (1) belegte eindrucksvoll die Wirksamkeit und Durchführbarkeit der dosisdichten, dosisintensivierten adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom mit hohem Risiko. Um einen optimalen Therapieerfolg dieses Regimes zu gewährleisten, ist die supportive Therapie mit granulopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF) Pflicht.
Dosisdichte Regime gehen von vorneherein mit einem hohen Risiko für eine febrile Neutropenie (FN) einher. Daher wird von der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) dafür neben einer Infektionsprophylaxe eine prophylaktische Gabe von G-CSF mit dem höchsten Oxford Level of Evidence (LoE) 1a, dem Oxford Empfehlungsgrad A und dem AGO-Empfehlungsgrad ++ empfohlen (2). Zur Verfügung stehen kurz- und langwirksame G-CSF, wobei bei dosisdichter Therapie eher langwirksame Substanzen eingesetzt werden, wie Prof. Dr. Marion Kiechle, München, erläuterte. Diese seien effektiver und für die Patienten aufgrund der Einmalgabe an Tag 2 eines Zyklus angenehmer in der Anwendung. Das langwirksame G-CSF Lipegfilgrastim (Lonquex®) verringert die Dauer schwerer Neutropenien und senkt wirksam das FN-Risiko (3). Eine Studie, die die beiden aktuell verfügbaren langwirksamen G-CSF direkt verglich, belegte die Nichtunterlegenheit von Lipegfilgrastim gegenüber Pegfilgrastim zur Neutropenie-Prophylaxe bei myelosuppressiver Therapie des Mammakarzinoms (4). Hier zeigte Prof. Dr. Marion Kiechle, dass es zu einer signifikant rascheren Neutrophilenerholung von im Durchschnitt 1,5 Tagen im ersten Zyklus bei Lipegfilgras-timgabe kam (Abb. 1). Eine FN trat bei 3,2% der Patienten unter Pegfilgrastim-Prophylaxe, aber bei keinem Patienten mit Lipegfilgrastim-Prophylaxe auf.
 
Abb. 1: Schnellere Erholung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter Lipegfilgrastim (mod. nach (4)).
Abb. 1: Schnellere Erholung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter Lipegfilgrastim (mod. nach (4)).


Auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war, sieht Kiechle darin und in weiteren Beobachtungen doch den Hinweis auf einen möglichen Vorteil von Lipegfilgrastim. So wurde bei 4,3% der Patienten im Pegfilgrastim-Arm, aber bei keinem Patienten unter Lipegfilgrastim in Zyklus 2 bis 4 eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen der Chemotherapie notwendig. Das Einhalten der geplanten Dosisdichte sei aber entscheidend, betonte Kiechle. Nur wenn die Chemotherapie in adäquater Dosis gegeben werde, könne die volle Wirksamkeit erreicht werden. Deshalb sei die Primärprophylaxe mit G-CSF obligater Bestandteil dosisdichter Chemotherapie-Regime.


10% OS-Verbesserung möglich

Was die dosisdichte, dosisintensivierte Therapie beim nichtmetastasierten Mammakarzinom mit hohem Risiko erreichen kann, belegte die randomisierte Phase-III-Studie AGO-iddETC mit Patientinnen mit histologisch gesichertem Mammakarzinom des Stadiums II und IIIA und 4 oder mehr positiven Lymphknoten. Randomisiert erhielten die Teilnehmerinnen entweder eine intensivierte dosisdichte Therapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid (iddETC) alle 2 Wochen oder eine konventionelle Therapie mit Epirubicin-Cyclophosphamid (EC) gefolgt von Paclitaxel in dreiwöchentlichen Zyklen. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten war die iddETC-Therapie der konventionellen Therapie sowohl hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens (70% vs. 62%; p<0,001) als auch des Gesamtüberlebens (OS: 82% vs. 77%; p=0,029) signifikant überlegen. Über 10 Jahre zeigte sich mit 10% Unterschied ein noch deutlicherer OS-Vorteil für iddETC im Gesamtkollektiv (69% vs. 59%; p=0,0007) (5). Dabei ist laut Kiechle ein hoher Lymphknotenbefall ein entscheidender Faktor für die Wahl eines dosisdichten beziehungsweise dosisintensivierten Regimes: Der OS-Vorteil zeigte sich nur in Studien mit einer größeren Zahl von betroffenen Lymphknoten. War dies gegeben, profitierten auch Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom.





G-CSF-Prophylaxe mit Lipegfilgrastim

Evidenzbasiert und im klinischen Alltag bewährt


Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lipegfilgrastim zur Prophylaxe von schweren und febrilen Neutropenien (FN) liegen sowohl für das Mammakarzinom als auch das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) vor. Gerade ältere Patienten profitieren, wie eine Subgruppenanalyse belegt. Registerdaten bestätigen zudem die Phase-III-Studienergebnisse auch unter Alltagsbedingungen.


Aktuelle internationale und deutsche Leitlinien empfehlen die Prophylaxe schwerer oder febriler Neutropenien mit granulopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF) grundsätzlich bei einem Chemotherapie-bedingten Risiko für eine febrile Neutropenie von 20% und mehr (2, 6, 7). Liegt das Chemotherapie-bedingte FN-Risiko zwischen 10 und 20%, hängt die Entscheidung für eine G-CSF-Prophylaxe von individuellen Risikofaktoren ab, die vor jedem neuen Zyklus erhoben werden sollten. Ein wichtiger Risikofaktor für schwere und FN ist nach den Leitlinienempfehlungen das Alter.

Ältere Patienten mit einem erhöhten Risiko für Myelosuppression und Neutropenie profitieren von der G-CSF-Prophylaxe mit Lipegfilgrastim, wie die Post-hoc-Analyse einer Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie zeigt (8). In der Studie hatten Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen NSCLC eine Chemotherapie mit Cisplatin/Etoposid erhalten hatten, randomisiert entweder Placebo oder Lipegfilgrastim erhalten. Bei den unter 65-Jährigen war die FN-Inzidenz insgesamt niedrig und in Verum- und Placebo-Gruppe nicht unterschiedlich. Bei den Patienten ≥ 65 Jahre erlitten aber 13,3% der Patienten im Placebo-Arm eine FN, im Lipegfilgrastim-Arm dagegen keiner. Altersunabhängig zeigte sich bei allen Patienten eine Reduktion der Inzidenz und Dauer von schweren Neutropenien durch das langwirksame G-CSF Lipegfilgrastim. Der Tiefstwert der Neutrophilen-Zahlen war geringer und die Zeit bis zur vollständigen Neutrophilen-Erholung kürzer als bei Placebo-Gabe. Dabei war Lipegfilgrastim in beiden Altersgruppen vergleichbar sicher.

Die Effektivität von Lipegfilgrastim zur Prophylaxe von FN bei myelosuppressiver Chemotherapie unter Alltagsbedingungen prüfen derzeit zwei nicht-interventionelle multizentrische Studien (NIS) (9). An der prospektiven paneuropäischen Studie LEOS nehmen 621 Patienten mit soliden Tumoren und lymphoproliferativen Erkrankungen teil. 39,8% sind an einem Mammakarzinom, 24% an einem Lymphom erkrankt. Nach einer Interimsanalyse hatten 80,7% Lipegfilgrastim zur Primärprophylaxe, 15,1% zur Sekundärprohylaxe von FN und die übrigen aus anderen Gründen erhalten. Die Chemotherapie war bei 53,1% der Patienten mit einem hohen (>20%), bei 37,2% mit einem moderaten FN-Risiko (10-20%) assoziiert. Bei mehr als einem Drittel der Patienten erfolgte demnach die G-CSF-Prophylaxe auch aufgrund patientenindividueller Risikofaktoren. Die NIS NADIR umfasst Patienten mit verschiedenen Malignomen, die an 270 deutschen Studienzentren wegen einer myelosuppressiven Chemotherapie zusätzlich Lipegfilgrastim erhalten hatten (9). Von den 741 teilnehmenden Mammakarzinom-Patientinnen hatten 274 ein dosisdichtes Regime erhalten (DDR). Die Subgruppe der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom umfasste 205 Patienten, die zu 57,1% in kurativer Absicht, und zu 41,5% palliativ mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Etwa ein Drittel erhielt ein modifiziertes CHOP-Regime mit oder ohne Rituximab. Beide NIS zeigten, dass Lipegfilgrastim zur FN-Prophylaxe sowohl bei Chemotherapieregimen mit mittlerem als auch hohem Risiko für FN sicher und wirksam ist. Das galt gleichermaßen für solide Tumoren als auch lymphoproliferative Erkrankungen und insbesondere für die adjuvante Situation und für dosisdichte Regime beim Mammakarzinom (FN-Inzidenz 1,2%) oder (R-)CHO(E)P beim Non-Hodgkin-Lymphom (FN-Inzidenz 3,0). Das zeigt, dass die Prophylaxe mit Lipegfilgrastim in der Praxis chemotherapiebedingte FN fast vollständig eliminieren konnte (9).

Von besonderer Bedeutung ist, dass Lipegfilgrastim das Risiko für eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Chemotherapie signifikant senken konnte. Das spielt gerade für Patienten in der adjuvanten Situation mit kurativem Therapieziel eine wichtige Rolle. Eine Übersicht zu den NIS kommt zu dem Schluss, dass die Prophylaxe mit Lipegfilgrastim bei Hochrisiko-Regimen oder solchem mit moderatem FN-Risiko bei weiteren individuellen Risikofaktoren die Inzidenz von FN fast vollständig reduziert und die Wahrscheinlichkeit einer Dosisreduktion der Chemotherapie signifikant senkt.


Mit freundlicher Unterstützung der Teva GmbH
Friederike Klein
Quelle: Lunchsymposium „Durchführung dosisdichter Chemotherapien in der Praxis“ anlässlich der 37. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie, 30.06.2017, Berlin; Veranstalter: Teva GmbH
Literatur:
(1) Moebus V et al. J Clin Oncol 2010;28:2874-80.
(2) Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V (Hrsg.) Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer 2017; Version 1.1.
(3) Fachinformation Lonquex®, Stand November 2016.
(4) Bondarenko I et al. BMC Cancer 2013;13:386.
(5) Moebus V et al. SABCS 2012; Abstr. S3-04.
(6) Aapro MS et al. Eur J Cancer 2011;47:8-32.
(7) Leitlinienprogramm Onkologie (Hrsg.). S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen. Langversion 1.0 – November 2016, AWMF-Registernummer: 032/054OL.
(8) Volovat C et al. Support Care Cancer 2016;24:4913-20.
(9) Holubec L et al. in vivo 2017;31:303-6.
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