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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Juni 2013

Erlotinib - KRAS-Mutationsstatus beim Pankreaskarzinom: prädiktiv oder prognostisch?

Bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom ist der KRAS-Mutationsstatus eher ein prognostischer als ein prädiktiver Biomarker. Dies ergab ein groß angelegtes translationales Forschungsprojekt im Zusammenhang mit der AIO-PK-0104-Studie. Erneut bestätigte die Phase-III-Studie jedoch die Aussagekraft des klinischen Biomarkers Hautausschlag für die Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (Tarceva®).

In der Onkologie gibt es mittlerweile eine Reihe prädiktiver Biomarker, die fester Bestandteil von Diagnose und Therapie sind, wie Her2/Neu bei Mamma- und Magenkarzinom oder KRAS beim Kolorektalkarzinom.

KRAS-Status beim Pankreaskarzinom

Für Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ist bislang kein prädiktiver Biomarker bekannt. Daher wurde mit einem großen translationalen Forschungsprojekt zur AIO-PK0104-Studie nach molekularen EGFR-Biomarkern bei Patienten mit Pankreaskarzinom gesucht, die mit dem EGFR-Hemmer Erlotinib behandelt worden waren.

In die randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO-PK0104) waren zwischen Mai 2006 und Dezember 2008 281 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in 46 deutschen Zentren aufgenommen worden. Primäres Ziel der Studie war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit des experimentellen Arms aus Capecitabin/Erlotinib → Gemcitabin (n=133) im Vergleich zum Referenzarm mit Gemcitabin/Erlotinib → Capecitabin (n=148) in der Zeit bis zum Therapieversagen nach der Zweitlinientherapie (TTF2). Dieses Ziel konnte erreicht werden: Nach 4,2 Monaten im Median waren in der Capecitabin/Erlotinib → Gemcitabin-Gruppe 122 Ereignisse, in der Gemcitabin/Erlotinib → Capecitabin-Gruppe 137 Ereignisse aufgetreten (HR=1,00; 95% KI 0,78-1,28, p=0,50). Nach 1 Jahr lebten in der Capecitabin/Erlotinib → Gemcitabin-Gruppe noch 23% der Patienten, in der Referenzgruppe waren es 22% (1).

Erlotinib bei KRAS-Wildtyp wirksamer?

Von 74% der randomisierten Studienpatienten war Gewebe verfügbar, in dem verschiedene Biomarker analysiert wurden. Die KRAS-Mutationsanalyse ergab, dass in 70% der Fälle eine KRAS-Exon-2-Mutation vorlag. In einer univariaten Analyse war ein KRAS-Wildtyp mit einem längeren medianen Gesamtüberleben (7,9 vs. 5,7 Monate) bei Behandlung mit Erlotinib korreliert als mutiertes KRAS (HR=1,68; p=0,005), während die objektiven Ansprechraten der Patienten auf den Tyrosinkinaseinhibitor unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus waren (2). In der AIO-PK-0104-Studie hatten aber alle Patienten in der Erstlinientherapie ein Erlotinib-haltiges Regime erhalten. Deshalb war unklar, ob der Überlebensvorteil bei Patienten mit KRAS-Wildtyp ein prognostisches oder ein prädiktives Phänomen war. Weitere Post-hoc-Analysen, in denen das mediane Überleben der Patienten betrachtet wurde, die in der Studie eine nicht Erlotinib-haltige Zweitlinien-Chemotherapie erhielten, zeigten keine signifikante Assoziation der Überlebenszeit mit dem KRAS-Mutationsstatus, wenngleich die Patienten mit Wildtyp mit 5,4 Monaten ein im Trend längeres medianes Überleben aufwiesen als die Patienten mit mutiertem KRAS mit 3,3 Monaten. Daraus wird geschlossen, dass der KRAS-Mutationsstatus bei Pankreaskarzinom-Patienten eher einen prognostischen als einen prädiktiven Wert hat. Diese Hypothese muss jedoch noch prospektiv weiter untersucht werden (3).

Hautausschlag - erneut als klinischer Biomarker bestätigt

Erneut wurde in der AIO-Studie aber der Zusammenhang zwischen einem Hautausschlag durch Erlotinib als klinischem Biomarker und dem Gesamtüberleben bestätigt. Patienten, die während der Behandlung mit Erlotinib einen Hautausschlag entwickelten, lebten 5 Monate länger. Sie hatten eine mediane Überlebenszeit von 8,7 Monaten im Vergleich zu 3,7 Monaten bei Patienten ohne Hautausschlag (HR=0,54; 95% KI 0,40-0,71; p<0,001) (1) (Abb. 1).
 

Abb. 1. Hautausschlag als klinischer Biomarker für die Wirksamkeit von Erlotinib: Patienten mit Hautausschlag unter Erlotinib zeigten ein medianes Überleben von 8,7 Monaten, Patienten ohne Hautausschlag von 3,7 Monaten (1).
 

Fazit

Nach bislang vorliegenden Daten ist ein Tumor vom KRAS-Wildtyp bei Patienten mit Pankreaskarzinom eher von prognostischer Bedeutung. Der klinische Biomarker Hautausschlag zeigt jedoch eindeutig einen Zusammenhang mit einer guten Wirksamkeit des EGFR-Inhibitors Erlotinib.

Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Literaturhinweise:
(1) Heinemann V. et al. Gut. 2013;62:751-59.
(2) Boeck S. et al. J Gastroenterol. 2013;48:544-48.
(3) Boeck S. et al. Br J Cancer. 2013;108:469-76.

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