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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. August 2012

Tumorpatienten mit Knochenmetastasen in Deutschland

Eine deskriptive Analyse zu Prävalenz und Behandlung von Knochenmetastasen

I. Diel1, P. Feyer2, H. H. Bartsch2, G. Geiges3, S. Schmitz4, J. Schilling5, C. Thielecke6, H. Stiegler7, F. Overkamp8
1Vorstandsvorsit

In onkologischen Praxen und Ambulanzen werden täglich bei vielen Tumorpatienten Knochenmetastasen diagnostiziert und behandelt. Diese skelettalen Infiltrationen können sehr schmerzhaft sein und damit die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Außerdem kommt es zu skelettbedingten Komplikationen wie Frakturen, die oft erhebliche Kosten und einen erhöhten Pflegeaufwand nach sich ziehen. Als Behandlungsmöglichkeiten stehen einerseits die systemische medikamentöse Chemo- und Hormontherapie, die Therapie mit osteoprotektiven Substanzen wie den Bisphosphonaten und dem RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab, und andererseits lokale Maßnahmen wie die Strahlentherapie sowie die Operation zur Verfügung. Bisher existieren in Deutschland nur wenige publizierte Daten sowohl zur Prävalenz von Knochenmetastasen und den skelettbezogenen Komplikationen als auch zu deren Behandlungspraxis. Aus diesem Grund wurde im September 2011 eine zweitägige Online-Umfrage durchgeführt - mit dem Ziel, Prävalenz und Behandlungsrealität von Tumorpatienten mit Knochenmetastasen in Deutschland zu dokumentieren. An diesem multidisziplinären Projekt beteiligten sich internistische hämatologische und onkologische, gynäkologische und urologische Ambulanzen, Tageskliniken und Praxen.

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In der westlichen Welt stellt das Mammakarzinom die häufigste bösartige Tumorerkrankung der Frau (1) und das Prostatakarzinom das häufigste Karzinom bei Männern dar (2). Im Jahr 2006 wurde in Deutschland bei 58.000 Frauen Brustkrebs und bei 60.000 Männern Prostatakrebs diagnostiziert (3). Bei diesen beiden Patientengruppen sind Skelettmetastasen die am häufigsten anzutreffenden Metastasen (4, 5). Doch auch andere Tumoren wie Bronchial-, Schilddrüsen- oder Nierenkarzinome sowie Lymphome, z.B. das Multiple Myelom, metastasieren häufig in das Skelett.

Methoden

Die Online-Umfrage fand am 19. und 20. September 2011 in insgesamt 92 medizinischen Einrichtungen (Ambulanz oder Tagesklinik eines Krankenhauses oder Praxen niedergelassener Ärzte) statt. Die Teilnahme war freiwillig, die Zentren hatten vorher schriftlich eingewilligt. Die Anmeldung zur Teilnahme konnte entweder online unter www.knochenmetastasentag.de oder schriftlich mit einem der Einladung beigefügten Rückantwortblatt erfolgen. Nach Abschluss eines Vertrages zur Teilnahme an der Umfrage erhielt jedes Zentrum per E-Mail eine Identifikationsnummer und einen individuellen Freischalt-Code für die Dokumentation.

Der Online-Fragebogen wurde von einem Wissenschaftskomitee unter der Leitung von BNGO (Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.V.), IQUO (Interessenverband zur Qualitätssicherung der Arbeit niedergelassener Uro-Onkologen in Deutschland e.V.) und DOG (Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft e.V.) ausgearbeitet und umfasste 3 Seiten. Unterstützt wurde die Erhebung durch die ASORS (Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin der Deutschen Krebsgesellschaft). Die Fragen umfassten Patientendaten, Art der Krebserkrankung, Behandlungsverlauf und weitere Parameter, die es ermöglichen, die Knochenmetastasen (KM) im vorliegenden Fall bzw. ihre Ursachen zu erforschen. Der Fragebogen wurde online für alle Tumorpatienten mit KM, die an den 2 Umfragetagen in den teilnehmenden Zentren anwesend waren, ausgefüllt. Während des zweitägigen Beobachtungszeitraums wurden von insgesamt 1.205 Tumorpatienten mit KM Datensätze angelegt. Die Daten von 1.203 Patienten waren für die weiteren Analysen verwertbar. Die vorgestellte Auswertung dieser epidemiologischen Querschnittsstudie ist deskriptiver Natur.

Ergebnisse

Zentren

81% der 92 teilnehmenden Zentren waren Praxen niedergelassener Ärzte, 19% Tageskliniken oder Ambulanzen von Kliniken. Im Durchschnitt behandelten sie pro Quartal 168 Tumorpatienten mit Metastasen und 51 Patienten mit Skelettmetastasen. Aufgrund relativ hoher Fallzahlen an wenigen Zentren liegen die Mediane mit 67,5 bzw. 31 Fällen deutlich niedriger. Die meisten Einrichtungen (33%) behandeln zwischen 11 und 20 Patienten mit KM pro Quartal. Im Median erhalten 19 Patienten eine antiresorptive Therapie. Außerdem werden im Median 8 neue Patienten mit Metastasen und 4 neue Patienten mit KM pro Quartal in den teilnehmenden Zentren behandelt. Der Anteil der Patienten mit KM liegt pro Quartal bei 48,6%, der Anteil neuer Patienten mit KM pro Quartal liegt bei 55,4%.

Patienten

Die Mehrheit (85%) der erfassten Patienten hatte entweder Brust- (51%) oder Prostatakrebs (34%). Die anderen Patienten litten unter Tumoren der Lunge (4%), der Niere (2%) oder kolorektalen Tumoren (1%) und 8% hatten verschiedene andere Tumoren. Entsprechend der Dominanz von Patienten mit Mammakarzinom war die Mehrzahl der Patienten weiblich (58%). Die Altersverteilung war typisch für Tumorpatienten: Über zwei Drittel der Patienten waren älter als 60 Jahre. Wie zu erwarten fiel der überwiegende Teil der Patienten mit Prostatakarzinom in diese Alterskategorie (92%).

Zum Zeitpunkt der Datenerfassung wiesen 76% der Patienten einen weitgehend normalen Allgemeinzustand mit einem Karnofsky-Index von 80-100% auf. 20% der Patienten hatten sogar einen Karnofsky-Index von 100%. Nur 5% waren in einem pflegebedürftigen Zustand. 80% hatten eine normale Nierenfunktion.

Der Zeitraum seit der Erstdiagnose der Tumorerkrankung lag median bei 51,7 Monaten. Seit der Erstdiagnose von Metastasen waren im Median 22,2 Monate und seit der Diagnose der KM im Median 19,8 Monate vergangen.

Insgesamt wiesen 98% der erfassten Patienten KM auf, 2% hatten alleinige viszerale Metastasen. Diese Patienten wurden nicht in die Auswertung einbezogen. 67% der Patienten hatten ausschließlich KM, bei 31% lag sowohl eine skelettale als auch eine viszerale Metastasierung vor. Bei Patienten mit Prostatakarzinom war die alleinige Knochenmetastasierung deutlich häufiger als bei Patientinnen mit Mammakarzinom (86% vs. 59%). Am häufigsten traten KM in der Wirbelsäule (79%), im Becken (42%), den Rippen (29%) und im Oberschenkel (17%) auf. Andere skelettale Lokalisationen lagen bei weniger als 10% der Patienten vor. Die viszeralen Metastasen manifestierten sich hauptsächlich in Lunge (14%) und Leber (13%).

Diagnose der KM

Bei mehr als der Hälfte der Patienten (60%) wurden die KM im Rahmen der Routine-Nachsorge entdeckt, bei 39% aufgrund einer aufgetretenen Symptomatik – zumeist Schmerzen (38%). Bei der Angabe der Symptome, die zur Diagnose der KM führten, waren Mehrfachnennungen möglich. 5% der Patienten hatten bereits Frakturen erlitten. Aufgrund einer Hyperkalzämie wurden nur bei 1% der Patienten KM entdeckt. Bei den meisten Patienten wurde zur Nachsorge ein Knochenszintigramm durchgeführt (43%), v.a. bei Patienten mit Prostatakarzinom (62%). 31% der Patienten wurden mittels CT untersucht. Bei Patienten mit Prostatakarzinom spielte in der Nachsorge erwartungsgemäß die Bestimmung des PSA als Verlaufsindikator eine wichtige Rolle (23%).

Die Mehrheit der erfassten Patienten (81%) erhielt zum Zeitpunkt der Umfrage eine onkologische Behandlung, 57% bereits eine Second- oder Further-Line-Therapie. Bei den 38% der 234 Patienten, die zum Zeitpunkt der Umfrage nicht unter einer aktiven Tumortherapie standen, erfolgte der Arztbesuch im Rahmen einer Supportivtherapie – insbesondere bei Patientinnen mit Mammakarzinom. 32% der Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung für eine geplante Verlaufskontrolle in die Klinik oder Praxis einbestellt worden.

Vorherige osteoonkologische Komplikationen und Therapie

Etwa ein Drittel der Patienten hatte zum Zeitpunkt der Erhebung bereits eine vorausgegangene osteoonkologische Komplikation erlitten, die zumeist mit Bisphosphonaten behandelt worden war (30%). Das am häufigsten eingesetzte Bisphosphonat war Zoledronat (21%), gefolgt von Ibandronat (9%) und Pamidronat (4%). 23% der Patienten waren bestrahlt worden, 14% hatten eine Chemotherapie erhalten, 15% eine antihormonelle Therapie und 7% waren operiert worden, wobei auch mehrere Behandlungsmöglichkeiten gleichzeitig angewendet worden waren.

Aktuelle Therapie der KM

Zur aktuellen Behandlung der KM erhielten 90% der Patienten Bisphosphonate, wobei parallel auch weitere Therapien durchgeführt wurden. Bei 31% der Patienten, naturgemäß v.a. bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom, wurden antihormonelle Therapien eingesetzt, 20% erhielten eine Chemotherapie und 8% wurden bestrahlt, hauptsächlich im Bereich der Wirbelsäule. Nahezu alle Mammakarzinompatientinnen (95%) bekamen Bisphosphonate verabreicht. Bei 10% der in der Umfrage erfassten Patienten wurde aktuell kein Bisphosphonat gegeben. Gründe hierfür waren Ablehnung seitens des Patienten (15%), Niereninsuffizienz (13%) und Unverträglichkeit (6%). In 67% der Fälle haben Gründe eine Rolle gespielt, die durch die im Fragebogen vorgegebenen Antwortkategorien nicht erfasst wurden.

Aktuelle Bisphosphonat-Therapie

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung wurden 1.079 Patienten mit Bisphosphonaten therapiert, vorherrschend mit Zoledronat (66%) (Tab. 1). Bei den Patienten mit Prostatakarzinom erhielten sogar 92% Zoledronat, bei den Mammakarzinompatientinnen waren es 53%. Ein Viertel der Patienten erhielt Ibandronat, das v.a. Mammakarzinompatientinnen (39%) gegeben wurde. Pamidronat wurde am häufigsten bei Patienten mit verschiedenen anderen Tumoren eingesetzt (21%).

 

Tab. 1: Aktuelle Bisphosphonat-Therapie.
 

Praktische Aspekte der Therapie mit Bisphosphonaten

In der Regel werden Bisphosphonate intravenös verabreicht (99%), zumeist in 4-wöchigen Abständen. 14% der Bisphosphonate werden in kürzeren, höchstens 3-wöchigen Abständen gegeben. Der Zeitaufwand für die Infusion beträgt bei 61% der Patienten zwischen 30 und 60 Minuten, bei 12% der Patienten wird das Bisphosphonat schneller appliziert und zwar v.a. bei Prostatakarzinompatienten. Bei 19% der Patienten dauert die Verabreichung zwischen 60 und 90 Minuten. Zoledronat wird in 82% der Fälle in 4-wöchigen Intervallen verabreicht, meist innerhalb von 30-60 Minuten.

Im Median erhielten die Patienten zum Zeitpunkt der Umfrage ihre aktuelle Bisphosphonat-Therapie seit 14 Monaten, im Durchschnitt seit 21,5 Monaten. Die in der Umfrage erfassten Mammakarzinompatientinnen bekamen ihr Bisphosphonat im Median seit 16 Monaten und im Mittel seit fast 2 Jahren. Die Prostatakarzinompatienten wurden dagegen im Mittel erst seit etwa 18 Monaten mit einem Bisphosphonat therapiert.

In 10% der Fälle wurde bei der Bisphosphonat-Therapie eine Dosisanpassung oder eine Zyklusverschiebung vorgenommen, wobei jedoch Non-Compliance (2%) oder Unverträglichkeiten (9%) nur selten die Ursachen waren. Am häufigsten (89%) wurden dafür andere Gründe angegeben, die nicht weiter erfragt wurden.

Komplikationen

Bei 21% der Patienten wurden die typischen Nebenwirkungen einer Bisphosphonat-Therapie beobachtet: Am häufigsten traten Knochenschmerzen auf (14%), gefolgt von Akute-Phase-Reaktionen (5%) und Hypokalzämien (3%). Kieferosteonekrosen (ONJ) wurden nur bei 1% der Patienten beobachtet (Tab. 2). Die Häufigkeit von ONJ scheint mit der Therapiedauer zu korrelieren, da sie am häufigsten bei Mammakarzinompatientinnen auftraten.

 

Tab. 2: Nebenwirkungen der Bisphosphonat-Therapie.
 

Therapie der Knochenschmerzen

Nur knapp die Hälfte (46%) der in der Umfrage erfassten Patienten erhalten Analgetika, am häufigsten Patienten mit sonstigen Tumoren. 29% aller Patienten werden mit Nicht-Opioiden behandelt, 20% erhalten Opiate oder Opioid-Antagonisten (Tab. 3).

Zusammenfassung und Diskussion

Die Entwicklung von KM stellt einen wichtigen prognostischen Faktor bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumor-erkrankungen dar, v.a. bei Frauen mit Mamma- und Männern mit Prostatakarzinom, aber auch bei Patienten mit Multiplem Myelom und verschiedenen anderen Tumoren. Die Mehrheit der 1.203 erfassten Patienten hatte entweder Brust- oder Prostatakrebs (51% bzw. 34%). Die Umfrage ergab, dass die definitive Diagnose der Skelettmetastasen bei den meisten Patienten entweder durch Skelettszintigrafie (43%) oder durch Computertomografie (31%) erfolgte. In der Subgruppe der Patienten mit Prostatakarzinom wurden häufiger Knochenszintigramme durchgeführt als in den anderen Subgruppen. Dies könnte daran liegen, dass die Skelettszintigrafie in den meisten internationalen Leitlinien zur Diagnose von KM empfohlen wird (6, 7). 62% der Prostatakarzinompatienten hatten ein Knochenszintigramm erhalten, aber nur halb so viele ein CT (32%).

 

Tab. 3: Analgetika-Gabe bei Knochenschmerzen.
 

Die Lebensqualität der Patienten kann durch die skelettale Metastasierung erheblich beeinträchtigt werden. Schmerzen sind sehr belastend und sollten wann immer möglich verhindert werden. In 12 Studien wurde gezeigt, dass bei Mammakarzinompatientinnen eine Bisphosphonat-Therapie die Rate skelettbezogener Ereignisse vermindert (mediane Reduktion der Ereignisse von 28%, Range 14-48%), wobei in 10 Studien eine statistisch signifikante Reduktion beobachtet wurde. Bei Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und klinisch manifesten KM, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, war die mediane Zeit bis zum Auftreten skelettbezogener Ereignisse signifikant verlängert. Im Vergleich mit Placebo oder Nicht-Bisphosphonaten führten Bisphosphonate in 7 Studien zu einer signifikanten Linderung der Knochenschmerzen. In 3 Studien mit Ibandronat wurde eine Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität durch Bisphosphonate im Vergleich mit Placebo beobachtet (8).

In Deutschland sind 4 Bisphosphonate für die Behandlung von Tumorpatienten zugelassen: Clodronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat (9-17). Die Umfrage ergab, dass auch die nicht für diese Indikation zugelassenen Präparate Risedronat und Alendronat in geringfügigem Umfang eingesetzt wurden, wohingegen Clodronat von den befragten Zentren gar nicht angewandt wurde. Zoledronat ist das bei allen Tumorarten am häufigsten eingesetzte Bisphosphonat. Das häufigste Therapieintervall ist die Verabreichung alle 4 Wochen.

Durch diese multidisziplinäre demografische Studie konnten erstmals epidemiologische Daten zur Prävalenz von KM bei Tumorpatienten in Deutschland generiert werden. Sowohl die eingesetzten diagnostischen Verfahren als auch die ergriffenen therapeutischen Maßnahmen wurden dokumentiert. Knochenschmerzen stellen das häufigste Symptom dar, das zur Diagnose von KM führt. Zum Zeitpunkt der Umfrage erhielten die meisten Patienten mit KM eine Therapie mit Bisphosphonaten, am häufigsten mit Zoledronat. Der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab war noch nicht zur Behandlung von KM zugelassen. Die Studie soll nach einem Jahr wiederholt werden, um eventuelle Veränderungen, die sich mit der Zulassung von Denosumab ergeben haben, zu erfassen.

 

 

Prof. Dr. med. Ingo J. Diel

Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
Quadrat P7, 16-18
68161 Mannheim

Tel.: 0621/125064-21
Fax: 0621/125064-29
E-Mail: idiel@spgo-mannheim.de


Abstract

I. Diel1, P. Feyer2, H. H. Bartsch2, G. Geiges3, S. Schmitz4, J. Schilling5, C. Thielecke6, H. Stiegler7, F. Overkamp8, 1Vorstandsvorsitzender Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft e.V., 2Vorstandsvorsitzende Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen i.d. Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin (ASORS) der Deutschen Krebsgesellschaft, 3Vorstandsvorsitzender Interessengemeinschaft zur Qualitätssicherung der Arbeit der niedergelassenen Uro-Onkologen in Deutschland e.V. (IQUO), 4Onkologische Schwerpunktpraxis, 5Stellv. Vorstandsvorsitzender Berufsverband der niedergelassenen gynäkologischen Onkologen in Deutschland e.V. (BNGO), 6Entwicklungsleiter OnkoDataMed GmbH, 7Projektmanager OnkoDataMed GmbH, 8Praxis und Tagesklinik für intern. Onkologie/Hämatologie

Bone metastases (BM) in cancer patients increase the risk of skeletal-related events (SRE), defined as pathological fractures, spinal cord compression, and, most frequently occuring, bone pain. SRE may require palliative radiotherapy or surgery and are associated with an unfavourable prognosis. BM impair quality of life of the affected cancer patients and cause considerable healthcare costs. Epidemiologic data regarding prevalence of BM are few and are not existing in Germany. We conducted an epidemiological study to generate data on the prevalence and the treatment reality of bone metastases in cancer patients in Germany. For the first time, this multidisciplinary demographic study generated epidemiological data regarding the prevalence of bone metastases in cancer patients in Germany. 92 centers treating patients in an outpatient setting participated. 1203 patients were evaluable. 85% of patients had either breast or prostate cancer. At the time of the study, most patients with BM received bisphosphonate treatment. Denosumab was not yet licensed for BM at that time. We intend to repeat the trial after one year to evaluate if any changes have occurred with the introduction of denosumab

Keywords: bone metastases, skeletal-related events, breast cancer, prostate cancer, multidisciplinary demographic study, bisphosphonate, denosumab

 

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