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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2014

Diagnostik- und Therapierealität des Multiplen Myeloms in Deutschland

H. Goldschmidt, Med. Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

Das Multiple Myelom ist mit 5.600 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste hämatologische Neoplasie in Deutschland (1). Der Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms ist in Abbildung 1 dargestellt. Aus den benignen Vorformen "Monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz" (MGUS) oder "Smoldering Myeloma" (SMM) entwickelt sich das symptomatische Multiple Myelom (MM). Das Multiple Myelom ist im Gegensatz zur MGUS und zum SMM durch Endorganschädigungen gekennzeichnet. Diese Schädigungen stellen die Indikation für die Therapie dar. Grundsätzlich sind zwei therapeutische Wege möglich. Mit einer maximalen Therapie wird bei jungen Patienten versucht, eine komplette Remission zu erreichen. Bei älteren Patienten, oft mit reduziertem Allgemeinzustand, wird das MM durch die Therapie zurückgedrängt und ein Leben mit möglichst geringen Beeinträchtigungen durch die MM-Erkrankung soll ermöglicht werden.

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Abb. 1: Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms. Aus der Monoklonalen Gammopathie unbekannter Signifikanz oder dem Smoldering Multiple Myeloma entwickelt sich das symptomatische MM. Ziel der Therapie bei jungen Patienten ist die Induktion einer kompletten Remission. Die komplette Remission soll lange bestehen. Bei älteren Patienten wird mit angepasster Medikamentendosierung die MM-Erkrankung zurückgedrängt und die Lebensqualität verbessert. Leider rezidivieren die meisten Myelomerkrankungen, Rezidivtherapien sind notwendig. Hierbei sind zunehmend neue Medikamente anwendbar. Modifiziert nach Durie 1992 (2).
 

Diagnostik- und Therapieempfehlung

Die Unterscheidungsparameter des MGUS und SMM und des symptomatischen Multiplen Myeloms sind in Tabelle 1 dargestellt. Auf Grund dieser Definitionen gelingt meist eine eindeutige Zuordnung der Aktivität der plasmazelllulären Erkrankung beim Patienten. Die Übergänge von der Monoklonalen Gammopathie über das Smoldering Myeloma hin zum symptomatischen Multiplen Myelom sind fließend, so dass durch die Diagnostik eine eindeutige Unterscheidung der jeweiligen Krankheitsform mit Prognosezuordnung möglich sein sollte. Zur Prognosebeschreibung der Patienten hat neben dem ISS-Score (gebildet aus Albumin und b2-Mikroglobulin) die Zytogenetik einen hohen Stellenwert erreicht. In Abbildung 2 sind die prognostischen Indizes für autolog transplantierte MM-Patienten dargestellt. Die interphase fluorescence in situ hybridization (iFISH) der Chromosomen der Myelomzellen liefert somit wichtige prognostische Informationen. So haben Patienten mit guter iFISH-basierter Prognose eine Wahrscheinlichkeit von über 80% länger als 10 Jahre nach autologer Blutstammzelltransplantation zu überleben (4). Welche initiale Therapieform gewählt wird (Transplantation oder nicht) sollte in der täglichen Praxis weiterhin frühzeitig getroffen werden (siehe Abb. 3). Vor der Hochdosistherapie gefolgt von der autologen Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wird eine maximale Tumormassenreduktion angestrebt. Entscheidet man sich für die konventionelle Chemotherapie, kann bei geringer Symptomatik eine weniger intensive Therapie erfolgen. In den Auswertungen von Merz et al. (5) konnte gezeigt werden, dass das Patientenalter kein prädiktiver Wert für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach autologer Transplantation ist (Abb. 4). Auch international wird das Patientenalter bei dieser Therapieform diskutiert. Auf dem EBMT-Meeting 2014 konnte gezeigt werden, dass bei der Auswertung von über 50.000 Transplantationen das Alter ebenfalls keinen prädiktiven Faktor für das progressionsfreie und Gesamtüberleben darstellt (6).

 

Tab. 1: Diagnosekriterien für das symptomatische Multiple Myelom, das Smoldering MM und die Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) der International Myeloma Working Group (IMWG, 2003) (3).
 

 

Abb. 2: Prognose von autolog transplantierten Myelompatienten basierend auf den Ergebnissen der interphase fluorescence in situ hybridization (iFISH). Modifiziert nach Neben et al. 2010 (4).
 

 

Abb. 3: Primärtherapie von Patienten mit Multiplem Myelom. Patienten mit symptomatischem Multiplen Myelom sind frühzeitig, vor Therapiebeginn, über die Behandlungsoptionen aufzuklären.

 

Abb. 4: Progressionsfreies und Gesamtüberleben von Patienten, die in Heidelberg mit Hochdosistherapie (Melphalan 200 mg/m²) und autologer Blutstammzelltransplantation (ABSCT) behandelt wurden. Die Prognose der 60-64, 65-69 und 70-75jährigen Patienten ist gleich. Modifiziert nach Merz et al., 2014 (5).
 

 

Abb. 5: Zunehmend werden in Deutschland die CRAB-Kriterien (C=Kalziumkonzentration im Serum, R=Niereninsuffizienz, A=Anämie, B=Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose)) für die Therapienotwendigkeit des MM genutzt. Umfrageergebnisse 2008-2011. Modifiziert nach Knauf et al. (10).
 

Diagnostik- und Therapierealität in Deutschland

Durch den Therapiemonitor bei OncologyInformationService Freiburg wurden zwischen 2008 und 2011 drei Umfragen realisiert, welche die Diagnose und Therapiegewohnheiten in Deutschland abbilden. Die Analysen erfolgten in Universitätskliniken, Krankenhäusern der Maximalversorgung und bei niedergelassenen Hämatologen/Onkologen. Bereits 2010 waren Ergebnisse vorangegangener Therapiemonitorumfragen durch Knauf et al. in Onkologie publiziert worden (7). Bei der Analyse der Umfragen zeigte sich, dass zunehmend die CRAB-Kriterien zur Therapieentscheidung genutzt werden (siehe Abb. 5). Die Anzahl der konventionellen und iFISH-Untersuchungen konnte in dem untersuchten Zeitraum ebenfalls gesteigert werden. Über die Therapieindikation der Patienten informiert Abb. 6. Überraschend ist der, trotz rückläufiger Entwicklung, immer noch hohe Anteil an Patienten in Stadium 1 nach der Klassifikation von Salmon und Durie (8), welche eine Therapie erhalten haben. Hierbei ist anzumerken, dass in Stadium 1 bereits eine Osteolyse nachweisbar sein kann. Zukünftige Fortbildungsveranstaltungen sollten deshalb weiterhin und verstärkt die Unterscheidung der Salmon und Durie-Klassifikation vs. der Einteilung MGUS, Smoldering Myeloma und symptomatisches Multiples Myelom (IMWG, 2003) beinhalten. Über die Zielsetzung der primären Therapie informiert Abb. 7. Es zeigt sich, dass die prozentualen Anteile der primären Zielsetzung "Kuration" an den genannten Zielsetzungen der Primärtherapie zwischen 2008 und 2011 insgesamt rückläufig sind.

 

Abb. 6: Erste Behandlung nach Diagnosesicherung des Multiplen Myeloms. Auffallend ist der hohe Anteil an Behandlungen im Stadium I nach Salmon und Durie (8). Ein Rückgang dieser Behandlungsindikation konnte 2008-2011 belegt werden. Modifiziert nach Knauf et al. (10).
 

 

Abb. 7: Zielsetzung der primären Behandlung des Multiplen Myeloms in Deutschland 2008, 2009 und 2011. Modifiziert nach Knauf et al. (10).
 

Ursächlich kann die veränderte Bewertung der allogenen Blutstammzelltransplantation sein. Ein Teil der mit dem Ziel der Heilung behandelten Patienten profitiert von der sequentiellen Therapie mit neuen Substanzen (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) vor und nach Hochdosistherapie. In den Ergebnissen der Befragung zur Induktionstherapie des MM zeigte sich, dass in mehr als 90% der Behandlungen Bortezomib integriert war. Die Umsetzung der DGHO-Leitlinien konnte hiermit sehr gut belegt werden (9).


 

 

Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt

Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V und des NCT Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Tel.: 06221/568 003
E-Mail: hartmut.goldschmidt@med.uni-heidelberg.de



Abstract

H. Goldschmidt, Med. Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

Multiple Myeloma is the second most common haematological neoplasia in Germany. Staging according to Salmon and Durie has been replaced by the differentiating of monoclonal gammopathy unknown significance (MGUS), smoldering multiple myeloma (SMM) and symptomatic multiple myeloma (MM). New prognosis factors have been developed such as the results of the FISH-diagnostic. In practice, multiple myeloma are treated in relatively early stages. These decisions are regressing. New medication such as Bortezomib and Lenalidomide are prescribed increasingly.

Keywords: Multiple Myeloma, haematological neoplasia, MGUS, SMM



Literaturhinweise:
(1) Katalinic A, Pritzkuleit R: Hochrechnung des institut für Krebsepidemiologie e.V., Lübeck für icd10: C90 auf Basis der Daten der Krebsregister BY, BR, HB, HH, MV, NI, NW (Reg.Bez. Münster) SL, SN, SH (2005-2009), http://www.GEKID.de, 2013.
(2) Durie BGM. Multiple Myeloma: A concise review of the disease and treatment options (Booklet). Los Angeles, CA, International Myeloma Foundation, 1992.
(3) International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; (121):749-757.
(4) Neben K, Jauch A, Bertsch U et al. Combining information regarding chromosomal aberrations t(4;14) and del(17p13) with the International Staging System classification allows stratification of myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Haematologica 2010; 95(7):1150-7.
(5) Merz M, Neben K, Raab MS et al. Autologous stem cell transplantation for elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel agents. Ann Oncol 2014; 25(1):189-95.
(6) Auner HW, Szydlo R, Hoek J et al. Age related trends in utilisation and outcome of autologous haematopoietic cell transplantation for Multiple myeloma - a study by the plasma cell subcommittee of the EBMT chronic malignancies working party. Bone marrow transplantation. Abstract WP-O012, 2014; 49(1):592-3.
(7) Knauf W, Kellermann L, Poenisch W et al. How to treat multiple myeloma - a representative multicentre treatment survey. Onkologie 2010; 33:604-610.
(8) Durie BG und Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975; 36:842-854.
(9) Kortüm M, Einsele H, Driessen C et al. Multiples Myelom, Onkopedia Leitlinien 2013; www.dgho-onkopedia.de
(10) Knauf W, Kellermann L, Goldschmidt H. Slides OIS: Multiples Myelom - Therapierealität in Deutschland, 4th Heidelberg Myeloma Workshop 2012, Heidelberg 2013.

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