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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2015

Chemotherapie beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom - neoadjuvant, adjuvant oder palliativ?

J. Breyer, W. Otto. Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef.

Goldstandard der Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit konsekutiver Harnableitung. Bereits nach Indikationsstellung durch die transurethrale Resektion der Harnblase gilt es, Patienten zu identifizieren, die von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren. Nach radikaler Zystektomie erfolgt die weitere Stratifizierung der Patienten in Nachsorge oder adjuvante Chemotherapie. Daneben gibt es die Fälle, in denen eine palliative Chemotherapie lokale und systemische Komplikationen bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Krankheitsbild lindern kann. Im Folgenden sollen die einzelnen Therapieoptionen genauer beleuchtet werden.

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Neoadjuvante Chemotherapie

Ziel der neoadjuvanten Chemotherapie ist ein elementarer Beitrag zur Heilung der Patienten durch die Eliminierung zirkulierender Tumorzellen/Mikrometastasen vor der definitiven lokalen Therapie mittels radikaler Zystektomie. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor stellt hier auch der bessere klinische Zustand des Patienten vor radikaler Zystektomie und somit die bessere Verträglichkeit der toxischen Therapie dar. Indikation für die neoadjuvante Chemotherapie sollten damit hinsichtlich der genannten Parameter Patienten mit einem pT2-4a cN0 cM0 Urothelkarzinom der Harnblase sein (1). Die Therapie sollte nach den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) Cisplatin-basiert sein, Ausschlusskriterien für eine Cisplatin-Gabe (z.B. Niereninsuffizienz) sind daher ebenso Ausschlusskriterien für den Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie (1). In drei Meta-Analysen konnte ein statistisch signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben (5-6,5%) sowie für das tumor-spezifische Überleben (7-9%) für Cisplatin-basierte Schemata belegt werden (2-4). Für den Einsatz von Gemcitabin/Cisplatin im neoadjuvanten Setting gibt es bislang lediglich retrospektive Daten, die allerdings ebenso wie im adjuvanten Setting eine vergleichbare Effektivität zum MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) zeigen (5, 6). Am meisten profitieren Patienten von einer neoadjuvanten Therapie, wenn im Anschluss ein Stadium pT0 N0 vorliegt (7). Im Vorfeld diese Patienten zu identifizieren ist bislang nicht möglich (8), hier könnten molekulare oder genetische Marker in Zukunft potenziell wegweisend werden. Umgekehrt ist für Patienten, die nicht auf die Chemotherapie ansprechen, die Zeitverzögerung bis zur radikalen Zystektomie ein relevanter, möglicherweise Überlebenszeit-beeinflussender Faktor.

Adjuvante Chemotherapie

Insbesondere in Europa ist der Anteil von Patienten, die einer neoadjuvanten Chemotherapie zugeführt werden, in der Realität jedoch sehr gering. Deutlich häufiger wird dagegen eine adjuvante Chemotherapie nach radikaler Zystektomie durchgeführt, obwohl ein routinemäßiger Einsatz aufgrund der aktuellen Datenlage nicht generell empfohlen wird (1). Eine Meta-Analyse untersuchte die Auswirkung einer adjuvanten Chemotherapie in 6 randomisierten Studien (9). Es zeigte sich ein Vorteil für das Gesamtüberleben von 9% (50% in der Gruppe ohne adjuvante Chemotherapie vs. 59% in der Gruppe mit Zystektomie und adjuvanter Chemotherapie). Diese Studien haben allerdings das Problem, dass die Aussagekraft u.a. durch geringe Patientenzahl sowie statistische und/oder Designmängel eingeschränkt ist (1). Eine aktuellere Meta-Analyse (10) konnte einen positiven Effekt bezüglich des krankheitsfreien Überlebens für Cisplatin-basierte Chemotherapie zeigen, insbesondere bei Patienten, die einen Lymphknotenbefall aufweisen. Vorteil der adjuvanten Chemotherapie gegenüber einer neoadjuvanten Chemotherapie ist, dass die Therapie nach pathologischem Staging erfolgt und eine Übertherapie vermieden werden kann. Des Weiteren kann eine Verzögerung bis zur Zystektomie vermieden werden. Gemäß den Empfehlungen der EAU kann Patienten mit einem positiven Lymphknotenstatus und ohne Fernmetastasierung eine adjuvante Chemotherapie angeboten werden, wenn keine neoadjuvante Chemotherapie erfolgt ist. Diese sollte zur weiteren Etablierung der Methode möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen (1).

Palliative Chemotherapie

Patienten, die entweder bei Diagnosestellung bereits eine metastasierte Erkrankung aufweisen oder im Anschluss an die radikale Zystektomie Metastasen entwickeln, haben ohne eine effektive Chemotherapie ein Überleben von nur 3-6 Monaten (11). Standard-Therapie-Schemata sind die Cisplatin-basierten Schemata MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) oder Gem/Cis (Gemcitabin/Cisplatin). Im Rahmen einer prospektiven randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem bzw. lokal fortgeschrittenem Urothelkarzinom konnte die Äquieffektivität beider Schemata bezüglich dem medianen Gesamtüberleben (MVAC 14,8 Monate vs. Gem/Cis 13,8 Monate) und dem medianen tumorprogressionsfreien Überleben (jeweils 7,4 Monate) gezeigt werden (12). Aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils hat sich Gem/Cis als aktuelle Standardtherapie in dieser Erkrankungssituation etabliert. Insbesondere die Myelotoxizität mit Grad-3/4-Neutropenien (MVAC 82% vs. Gem/Cis 71%) und die daraus resultierenden infektiösen Folgen (fieberhafte Neutropenie: MVAC 14% vs. Gem/Cis 2%; neutropenische Sepsis: MVAC 12% vs. Gem/Cis 1%) gelten als limitierende Faktoren für die MVAC-Therapie. Alternativ zur MVAC-Therapie konnte für die dosisintensivierte MVAC-Therapie (HD-MVAC) in Kombination mit G-CSF ein Vorteil für das Ansprechen auf Chemotherapie (HD-MVAC 64% vs. MVAC 50%) sowie die 5-Jahres-Überlebensrate (HD-MVAC 22% vs. MVAC 14%) bei identischem medianen Überleben (HD-MVAC 15,1 vs. MVAC 14,9 Monate) gezeigt werden (13). Studien, die Gem/Cis und HD-MVAC vergleichen, gibt es bislang nicht. Da ca. 50% der Patienten aufgrund von einem schlechten Allgemeinzustand oder Niereninsuffizienz (GFR < 45 ml/min) für Cisplatin ungeeignet sind (14), sollten diese die Gemcitabin/Carboplatin-Kombination erhalten (1), wenngleich die Ansprechraten und das Gesamtüberleben geringer sind als unter Cisplatin-basierter Chemotherapie. Bei einer nur mäßig eingeschränkten Nierenfunktion empfiehlt es sich, Cisplatin dosisreduziert einzusetzen.

Zweitlinientherapie

Nach Cisplatin-basierter Chemotherapie ist Vinflunin in der Zweitlinie zugelassen. Im Rahmen einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie konnte ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben für Vinflunin vs. supportiver Therapie alleine von 6,9 vs. 4,3 Monaten sowie progressionsfreies Überleben (3,0 vs. 1,5 Monate) gezeigt werden (15). Therapielimitierend wirkte auch hier die Myelotoxizität mit Grad-3/4-Neutropenieraten von 55% und febriler Neutropenie von 7%. Alternativ zu Vinflunin werden im Rahmen klinischer Studien u.a. Gemcitabin/Paclitaxel, Pemetrexed und Ifosfamid untersucht. Am vielversprechendsten scheint die Kombination Gemcitabin/Paclitaxel zu sein. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-III-Studie konnten bei einem medianen tumorspezifischen Überleben von 7,8 Monaten zwei Subgruppen identifiziert werden, die von dieser Therapie profitieren: Patienten mit ausschließlicher Lymphknotenfilialisierung sowie mit einem Ansprechen der Erstlinientherapie mit Cisplatin von mindestens 18 Monaten (16). Aktuell besitzt nur Vinflunin in der Zweitlinie eine Zulassung, sodass alternative Therapien allenfalls im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Fazit

Die Identifizierung von Patienten, die von einer neoadjuvanten Therapie beim MIBC profitieren, ist weiterhin eine Herausforderung. Die Gefahr der Übertherapie schwebt hier über Behandler und Patient gleichermaßen. Im Gegensatz dazu sind die Therapiemöglichkeiten im Rahmen der adjuvanten und palliativen Therapie sowohl durch die wenigen Alternativen als auch durch die Toxizität der Therapie limitiert. Die Cisplatin-basierte Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin ist weiterhin der Goldstandard der Therapie.


 

 

Dr. med. Johannes Breyer

Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Str. 65
93053 Regensburg

E-Mail: johannes.breyer@ukr.de



Abstract

J. Breyer, W. Otto. Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef

Golden standard in treatment of muslce-invasive bladder cancer (MIBC) is radical cystectomy. Identifying patients who might profit from neoadjuvant chemotherapy remains a challenge. Standard chemotherapy schemes in treatment of MIBC or metastatic bladder cancer are cisplatin-based. Side effects of the toxic agents often limit treatment. The following article gives an overview of current neodjuvant, adjuvant and palliative chemotherapy in MIBC or metastatic bladder cancer.

Keywords: muscle-invasive bladder cancer, MIBC, chemotherapy



Literaturhinweise:
(1) Witjes JA, Comperat E, Cowan NC, et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. 2014
(2) Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systemic review and meta-analysis. J Urol 2004; 171:561-69.
(3) ABC-Meta-analysis-Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48:202-5.
(4) ABC-Meta-analysis-Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361:1927-34.
5) Scosyrev E, Messing EM, van Wijngaarden E, et al. Neoadjuvant gemcitabine and cisplatin chemotherapy for locally advanced urothelial cancer of the bladder. Cancer 2012; 118:72-81.
(6) Dash A, Pettus JA, Herr HW, et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer 2008; 113:2471-7.
(7) Rosenblatt R, Sherif A, Rintala E, et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol 2012; 61:1229-38.
(8) Nishimura K, Fujiyama C, Nakashima K, et al. The effects of neoadjuvant chemotherapy and chemo-radiation therapy on MRI staging in invasive bladder cancer: comparative study based on the pathological examination of the whole bladder wall. Int Urol Nephrol 2009; 41:869-75.
(9) Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005; 48:189-99.
(10) Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS, et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: A 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2014; 66:42-54.
(11) Sternberg CN, Vogelzang NJ. Gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed and other newer agents in urothelial and kidney cancers. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 46(suppl): S105-S15.
(12) Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23:4602-8.
(13) Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al; EORTC Genito-urinary Cancer Group. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumors. Eur J Cancer 2006; 42:50-4.
(14) Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011; 12:211-4.
(15) Bellmunt J, Theodore C, Demkov T, et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: 4454-61.
(16) Albers P, Siener R, Park S, et al. Randomized phase III trial 2nd line gemcitabine/paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: Temporary versus maintenance treatement (German Association of Urologic Oncology (AUO) Trial AB 20/99). Ann Oncol 2011; 22:288-94.

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