Montag, 21. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
Fachinformation
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
05. März 2013

CML: Ursachen und Therapie der Resistenz

P. La Rosée1, T. Ernst1, N. von Bubnoff2, T. H. Brümmendorf3, A. Hochhaus1, 1Abteilung Hämatologie/Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätskliniku

Die molekulare Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist eine der Erfolgsgeschichten in der Hämatologie der letzten Jahre. Trotz sehr hoher Langzeitremissionsraten bleibt jedoch auch die CML nicht von dem Problem der Therapieresistenz verschont. Für die optimale Therapieführung der Patienten ist hierbei wichtig, zwischen Resistenz im Sinne einer Krankheitsprogression und Resistenz definiert durch Surrogatparameter (z.B. Kinetik des molekularen Ansprechens) zu unterscheiden. Ziel ist die Heilung durch molekulare Therapie. Veranlassung einer rationalen Diagnostik, Deutung der diagnostischen Surrogatparameter, individuelle Therapiesteuerung und Teilnahme an innovativen Therapiestudien zur Überwindung der Resistenz helfen, diesem Ziel schrittweise näher zu kommen.

Imatinib (Glivec®), der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der ersten Generation, hat den Beweis erbracht, dass die Inhibition der Tyrosinkinaseaktivität des onkogenen Proteins BCR-ABL durch orale Wirkstoffaufnahme von 400 mg/Tag zur anhaltenden kompletten Remission der CML führt (1). Wir überblicken mittlerweile über 10 Jahre der Imatinib-basierten CML-Therapie und haben seit der Einführung der Zweitgenerations-TKI Nilotinib (Tasigna®) und Dasatinib (Sprycel®) 2 weitere Therapieoptionen für Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib bzw. für eine optimierte Erstlinientherapie der CML (1-6).

Unter Federführung des europäischen Leukämienetzes wurden Therapieempfehlungen vorgelegt, welche die Kriterien des Ansprechens und Therapieversagens in Abhängigkeit von Kinetik und Remissionstiefe festlegen (7). Die Neuauflage der Empfehlungen unter Berücksichtigung der zunehmenden Erfahrungen mit den Zweitgenerations-TKI und neueren Daten zum frühen molekularen Ansprechen 3 Monate nach Therapiebeginn wird für 2013 erwartet. Schon vor Zulassung von Imatinib war die Problematik der Resistenz aus Zellkultur und klinischem Untersuchungsmaterial gut beschrieben (8, 9). Der Gipfel des Eisberges der klinisch relevanten Resistenz umfasst insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die nach zumeist transienter Krankheitskontrolle ein Rezidiv erleiden. Krankheitsprogression bei Patienten, welche in chronischer Phase mit einem TKI behandelt werden, ist sehr viel seltener. Sie tritt v.a. in den ersten 3 Jahren nach Therapiestart auf (1). Die Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens wird durch moderne Zweitgenerations-TKI reduziert und kann durch Umsetzen auf Zweit- bzw. Drittgenerations-Inhibitoren effektiv behandelt werden (5, 6, 10-12). Die Mechanismen der Resistenz sind multifaktoriell: Sie beginnen bei ungenügender intrazellulärer Wirkstoffverfügbarkeit durch vernachlässigte Einnahmetreue durch den Patienten selbst (13). Darüber hinaus konnte ein gewisser Zentrumseffekt (CML-Erfahrung des Behandlers) gezeigt werden (14). Sehr komplex sind die biologischen Ursachen der Resistenz, welche u.a. in die Biologie der leukämischen Stammzelle führen. Hier sollen die bekannten Ursachen der Resistenzentwicklung mit den daraus resultierenden Konsequenzen für die Therapieführung der Patienten besprochen werden.

TKI-Resistenz im klinischen Alltag


Trotz der hervorragenden Therapieergebnisse von Imatinib in der Erstlinientherapie mit einem 5-Jahres-Überleben von nahezu 90% muss der Kliniker mit einem Therapieversagen in 15-25% rechnen, wobei hier ca. 15% auf das Konto von klinischer Resistenz i.S. einer Progression oder des Verlustes eines zunächst erreichten Ansprechens gehen, die übrigen Patienten wegen Intoleranz Imatinib absetzen (1, 7). Therapieversagen wird hämatologisch, zytogenetisch und molekulargenetisch definiert (7). Ein Nicht-Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission innerhalb von 3 Monaten bedeutet Therapieversagen. Nach 12 Monaten sollte der Patient eine komplette zytogenetische Remission erreicht haben und wird bis dahin 3-monatlich durch Knochenmarkpunktion überwacht. Ziel ist eine molekulare Remission, gemessen durch quantitative real-time PCR aus dem peripheren Blut, welche 3-monatlich gefordert wird. Wenn nach 18 Monaten kein majores molekulares Ansprechen (MMR: BCR-ABL nach Internationalem Standard < 0,1%) erreicht wird, spricht man von suboptimalem Ansprechen. Der Verlust eines einmal erreichten Ansprechens ist Therapieversagen und bedarf weiterer Diagnostik und gründlicher Anamnese. Eine der häufigsten Ursachen der Resistenz ist unregelmäßige Tabletteneinnahme, was insbesondere Patienten, welche lange auf Imatinib eingestellt sind, betrifft (13). Das frühe molekulare Ansprechen mit einer molekularen Tumorlast < 10% gilt als prognostisch günstig mit Nachweis eines verbesserten Gesamtüberlebens (15), wobei Studien noch zeigen müssen, ob hier schon eine Therapieumstellung/-anpassung erfolgen sollte. Die Zweitgenerations-Inhibitoren Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib zeigen alle eine verbesserte Kinetik bzgl. molekularen Ansprechens und auch eine klinisch relevante Reduktion der Progressionsrate (5, 6, 16). Nilotinib und Dasatinib sind daher bereits in der Erstlinientherapie zugelassene und empfohlene Alternativen, Bosutinib befindet sich noch im Zulassungsprozess.

TKI-Resistenz: Mutationen und Stammzellen


Schon frühe zellbiologische Arbeiten mit in-vitro erworbener zellulärer Imatinibresistenz zeigten, dass zunächst zwischen einer Resistenz, welche durch BCR-ABL-Reaktivierung charakterisiert ist, und Resistenz, welche trotz effektiv inhibierter Tyrosinkinaseaktivität von BCR-ABL auftritt, unterschieden werden kann (BCR-ABL-abhängige vs. -unabhängige Resistenz) (Abb. 1) (17). In den frühen klinischen Prüfungen wurden diese Befunde insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener CML in akzelerierter Phase und Blastenkrise bestätigt (8, 9). Auch die Behandlung Imatinib-resistenter Patienten mit dem Zweitgenerations-Inhibitor Nilotinib zeigte schon in der Phase-I-Studie, wie Reaktivierung von BCR-ABL mit einem raschen Krankheitsprogress unter Nilotinib-Therapie einhergeht (18). Hauptursache für BCR-ABL-Reaktivierung ist die Selektion von Klonen mit mutiertem BCR-ABL (19). Punktmutationen in der Kinasedomäne von BCR-ABL können entweder direkte Kontaktpunkte eliminieren (Mutation T315I), oder die für die Hoch-Affinitäts-Bindung des Wirkstoffs notwendige Konformation der Kinasedomäne stören. Mittlerweile sind mehr als 90 BCR-ABL-Mutationen, welche 55 Aminosäuren der Kinasedomäne betreffen, beschrieben. Allerdings sind Mutationen an 7 Aminosäureresten für 66% aller Resistenzmutationen verantwortlich (G250, Y253, E255, T315, M351, F359, und H396; „Hotspot-Mutationen“) (20). Im Falle der klinisch häufigen BCR-ABL-Mutation T315I besteht komplette Resistenz, die auch nicht mit Dosiseskalation überwindbar ist. Man spricht hier von einer „gatekeeper“-Mutation, da durch Elimination eines direkten Kontaktpunktes der Zugang der TKIs zur Kinasedomäne verwehrt ist.
 

Abb. 1: Multikausale Resistenzmechanismen einer CML-Zelle gegen TKI: Der primäre Resistenzmechanismus ist Reaktivierung von BCR-ABL entweder durch insuffiziente Wirkspiegel in Abhängigkeit von der Compliance [1], der intrazellulären Wirkstoffverfügbarkeit (Influx/Efflux-Pumpen) [2] oder Selektion von Resistenzmutanten mit reduzierter oder fehlender Bindung des Wirkstoffs [3]. Das Zytokin-reiche Knochenmarkstroma und die Zell-Zell-Interaktion mit Stromazellen bieten zahlreiche Resistenz-vermittelnde Überlebenssignale für die CML-Zelle [4]. Kompensatorische Aktivierung onkogener Signalmoleküle verursacht einen BCR-ABL-Bypass als Reaktion auf TKI-Behandlung. Hieraus ergeben sich potentielle neue Zielmoleküle für eine kombinierte molekulare Therapie [5]. Weitere wichtige Signalmoleküle mit Resistenz-fördernden Eigenschaften stellen sog. embryonale Signalwege wie der Wnt-β-Catenin dar [6]: Aktivierung von β-Catenin ist assoziiert mit einem Stammzellphänotyp, welcher primäre Resistenz auf Imatinib zeigt. (Die Abbildung wurde angepasst nach (20).)
 

Resistenzmutationen sind besonders häufig bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung, was u.a. das relativ kurze (< 1 Jahr) Therapieansprechen von Patienten, welche in der Blastenkrise bzw. bei Ph+ ALL mit TKIs behandelt werden, erklärt.

Wenn es auch eine klare Korrelation zwischen relativer in-vitro-Empfindlichkeit einer Resistenzmutation, der Häufigkeit des Nachweises bei Patienten und dem klinischen Verlauf gibt, bedeutet der hoch-sensitive Nachweis einer Resistenzmutation nicht zwingend die zur hämatologischen Progression führende klonale Evolution eines Mutations-positiven Klons in Patienten (21, 22). Daher wird das regelmäßige Mutationsscreening mit sensitiver Diagnostik im Rahmen der molekularen Verlaufsuntersuchung nicht empfohlen (23). Bei klinischen Zeichen der Resistenz oder Hinweisen auf eine Resistenz anhand von Zytogenetik oder Molekulargenetik (Anstieg der BCR-ABL mRNA in der quantitativen RT-PCR) ist die Durchführung einer Mutationsdiagnostik notwendig (7). Das Auftreten einer Resistenzmutation bei suboptimalem Ansprechen oder Therapieversagen sollte in Abhängigkeit von der nachgewiesenen Mutation eine individualisierte Therapieentscheidung nach sich ziehen, welche zur Wahl der Zweitlinientherapie die Mutations-abhängige Aktivität der Zweitgenerations-Inhibitoren und im Kontext der klinischen Gesamtsituation des Patienten (Transplantationsrisiko, Spenderverfügbarkeit) auch die potentiell kurative allogene Stammzelltransplantation einbezieht (Tab. 1) (10, 11, 24). In den Zulassungsstudien zu Nilotinib und Dasatinib war das Ansprechen auf Nilotinib besonders günstig bei Patienten ohne BCR-ABL-Mutation oder mit Mutationen mit einer in-vitro-Sensitivität < 150 nM. Patienten mit Mutationen mit einer reduzierten oder aufgehobenen Empfindlichkeit auf Nilotinib in-vitro sprachen auch in-vivo schlecht an (Y253H, E255V/K, F359V/C und T315I). Unter Dasatinib zeigten Patienten mit Mutationen mit geringerer Sensitivität (IC50 > 3 nM; Q252H, E255K/V, V299L, F317L) geringere Ansprechraten als Patienten mit Mutationen mit höherer in-vitro-Sensitivität. Im Falle des Vorliegens der Mutation T315I wird eine experimentelle Therapie, z.B. mit dem Pan-BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib, oder eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen (25, 26).
 

Tab. 1: Individualisierte Behandlungsoptionen bei Auftreten ausgewählter Resistenzmutationen. TKI=Tyrosinkinase-Inhibitor.
 

Patienten, welche nach Auftreten von Resistenz mit einem Zweit- oder Drittlinien-TKI behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, auch sog. compound-mutations zu entwickeln. Das sind BCR-ABL-Subklone mit 2 oder mehr Mutationen in einer Kinasedomäne (27). Diese Klone haben auch gegen modernste Drittgenerations-Inhibitoren wie Ponatinib ein hohes Resistenzpotential (28).

Resistenz und Persistenz: Die Rolle leukämischer Stammzellen

Die klonale Selektion eines resistenten Subklons erklärt den Verlust des Therapieansprechens nach primär guter Krankheitskontrolle durch einen TKI (sekundäre Resistenz). Der Ursprungsklon findet sich am ehesten in einer leukämischen Stammzelle, welche aufgrund der primären Resistenz dieses Zellkompartiments der wahrscheinlichste Hort und Entstehungsort einer sekundären Resistenzmutation ist (29, 30). Zahlreiche Mechanismen werden für die primäre Resistenz der leukämischen Stammzelle, welche auch die molekulargenetisch messbare Persistenz der Erkrankung erklärt, verantwortlich gemacht. Die differentielle Regulation von Überlebens- und Apoptose-Signalwegen wie die FoxO3-BCL6-Achse, der Hedgehog-Signalweg oder der β-Catenin-Signalweg werden aktuell auch in Hinblick auf translationale Überwindung der Persistenz der leukämischen Stammzelle untersucht (30). Neben der intrinsisch regulierten primären Resistenz ist die extrinsisch regulierte Resistenz durch das Microenvironment der Stammzellnische im Knochenmark von zentraler Bedeutung (31, 32). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass BCR-ABL in den verschiedenen Zellkompartimenten der Stammzellhierarchie unterschiedlich bedeutsam für Proliferation und Überleben der Zelle ist. So überleben unreife leukämische Stammzellen trotz effektiver Kinaseinhibition durch einen TKI (33). Dies belegt, dass unreife leukämische Stammzellen BCR-ABL-unabhängig überleben und daher BCR-ABL in diesen Zellen nicht das optimale therapeutische Zielmolekül ist.

Überwindung der Resistenz: Ist Heilung durch TKI möglich?

Die Komplexität der Überlebensregulation einer leukämischen Stammzelle mit redundanter Aktivierung von Bypass-Signalwegen neben BCR-ABL macht es wenig verwunderlich, dass Monotherapien mit einem selektiven TKI in den meisten Fällen nicht zur Eradikation der letzten CML-Zelle führen können. Komplizierend ist, dass unter TKI-Therapie paradoxe Aktivierung onkogener Signalmoleküle als reflektorischer Überlebensmechanismus beobachtet wird (34), was wiederum Ansatzpunkt kombinierter molekularer Therapiestrategien sein könnte. Dennoch wurde in einer französischen Studie gezeigt, dass eine Subgruppe von Patienten mit sehr gutem molekularen Ansprechen auf Imatinib durchaus eine so niedrige, z.T. mit sensitiver PCR nicht mehr nachweisbare Tumorlast unter Imatinib erreicht, dass nach Absetzen von Imatinib auch eine langfristige Remission, vielleicht auch eine Heilung möglich erscheint (35). Die Mehrheit der Patienten (ca. 60%) erleidet jedoch trotz zunächst erreichter kompletter molekularer Remission in den ersten Monaten nach Absetzen von Imatinib ein molekulares Rezidiv und muss (und kann auch erfolgreich) behandelt werden. Als günstig für eine langfristige Krankheitskontrolle auch nach Absetzen des TKI gelten längere vorbestehende TKI-Therapie, rasches molekulares Ansprechen und die primäre Therapie mit einem Zweitgenerations-TKI. Auch könnte die Kombinationstherapie mit Interferon-α durch immunologische Mechanismen die nachhaltige Remission günstig beeinflussen (36). Das Konzept der langfristigen Krankheitskontrolle bzw. Heilung der CML durch molekulare Therapie verfolgt die Deutsche CML-Studiengruppe durch Induktions- und Kombinationstherapie von Nilotinib mit pegyliertem Interferon-α. Bei Erreichen einer anhaltenden molekularen Remission wird unter engmaschiger molekularer Verlaufskontrolle Nilotinib abgesetzt und die Hypothese einer Heilung durch molekulare Therapie überprüft (NCT01657604).


PD Dr. med. Paul La Rosée

Klinik für Innere Medizin II
Erlanger Allee 101
07740 Jena

E-Mail: paul.larosee@med.uni-jena.de


Abstract


P. La Rosée1, T. Ernst1, N. von Bubnoff2, T. H. Brümmendorf3, A. Hochhaus1, 1Abteilung Hämatologie/Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena, 2Medizinische Universitätsklinik, Medizinische Klinik I, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Freiburg, 3Medizinische Klinik IV (Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation), Universitätsklinikum Aachen

Treatment of CML with tyrosine kinase inhibitors is a success cornerstone in the era of molecular treatment in oncology. The vast majority of patients achieve long term remission. Yet, depending on the choice of the first line TKI, varying numbers of patients do not fulfil the criteria of optimal response and only a minority of patients may be cured from leukaemia by means of eradication of the last leukaemic driver cell. Resistance to TKI therapy has multifactorial causes. TKI-refractory leukaemic proliferation is mainly seen in advanced blast crisis either as primary resistance or secondary resistance (relapse after transient response) and mechanistically can be attributed to rapid adaption of the leukaemic driver clones due to genetic instability, which triggers the evolution of resistance mutations and aneuploidy. Therapy of advanced CML requires combination of medical and cellular treatment modalities. Resistance in chronic phase CML is more difficult to track mechanistically. Disease progression to advanced disease is rare and most likely evolution of an already “blast crisis-like” subclone that is refractory to TKI-treatment. Disease persistence on the molecular level is the predominant resistance issue in chronic phase. A wide array of causes needs to be taken into consideration, from insufficient drug adherence to biologic reasons that lead into stem cell biology of the disease. Treatment of resistant disease can be challenging. It strictly relies on state of the art molecular diagnostics that guide through the panel of choices that are available.

Keywords: mechanisms of TKI-resistance, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, interferon-α, stem cell transplantation, chronic myeloid leukaemia


Literaturhinweise:
(1) Hochhaus A, O‘Brien SG, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054-1061.
(2) Druker BJ, Guilhot F, O‘Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-2417.
(3) Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354: 2531-2541.
(4) Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 2006; 354: 2542-2551.
(5) Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia 2012; 26: 2197-2203.
(6) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123-1129.
(7) Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-6051.
(8) Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001; 293: 876-880.
(9) Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002; 16: 2190-2196.
(10) Hughes T, Saglio G, Branford S, et al. Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Clin Oncol 2009; 27: 4204-4210.
(11) Müller MC, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib treatment of chronic-phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations. Blood 2009; 114: 4944-4953.
(12) Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012; 119: 3403-3412.
(13) Ibrahim AR, Eliasson L, Apperley JF, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy. Blood 2011; 117: 3733-3736.
(14) Noens L, van Lierde MA, De Bock R, et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009; 113: 5401-5411.
(15) Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia 2012; 26: 2096-2102.
(16) Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol 2012; 30: 3486-3492.
(17) Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B, et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood 2000; 96: 1070-1079.
(18) La Rosée P, Holm-Eriksen S, König H, et al. Phospho-CRKL monitoring for the assessment of BCR-ABL activity in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia or Ph+ acute lymphoblastic leukemia patients treated with nilotinib. Haematologica 2008; 93: 765-769.
(19) Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002; 2: 117-125.
(20) La Rosée P, Deininger MW. Resistance to imatinib: mutations and beyond. Semin Hematol 2010; 47: 335-343.
(21) Nicolini FE, Mauro MJ, Martinelli G, et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCR-ABL T315I mutation. Blood 2009; 114: 5271-5278.
(22) Willis SG, Lange T, Demehri S, et al. High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy. Blood 2005; 106: 2128-2137.
(23) Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net. Blood 2011; 118: 1208-1215.
(24) Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 2010; 115: 1880-1885.
(25) Nicolini FE, Basak GW, Soverini S, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated leukemias. Blood 2011; 118: 5697-5700.
(26) Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2012; 367: 2075-2088.
(27) Khorashad JS, Kelley TW, Szankasi P, et al. BCR-ABL1 compound mutations in tyrosine kinase inhibitor resistant CML: frequency and clonal relationships. Blood  2013;121:489-498.
(28) O‘Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009; 16:401-412.
(29) Chu S, Xu H, Shah NP et al. Detection of BCR-ABL kinase mutations in CD34+ cells from chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission on imatinib mesylate treatment. Blood 2005; 105: 2093-2098.
(30) O‘Hare T, Zabriskie MS, Eiring AM, Deininger MW. Pushing the limits of targeted therapy in chronic myeloid leukaemia. Nat Rev Cancer 2012; 12: 513-526.
(31) Zhang B, Li M, McDonald T et al. Microenvironmental protection of CML stem and progenitor cells from tyrosine kinase inhibitors through N-Cadherin and Wnt-beta-catenin signaling. Blood 2013.
(32) Schmidt T, Kharabi Masouleh B, Loges S et al. Loss or inhibition of stromal-derived PlGF prolongs survival of mice with imatinib-resistant Bcr-Abl1(+) leukemia. Cancer Cell 2011; 19: 740-753.
(33) Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M et al. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity. J Clin Invest 2011; 121: 396-409.
(34) Härtel N, Klag T, Hanfstein B et al. Enhanced ABL-inhibitor-induced MAPK-activation in T315I-BCR-ABL-expressing cells: a potential mechanism of altered leukemogenicity. J Cancer Res Clin Oncol 2012; 138: 203-212.
(35) Mahon FX, Rea D, Guilhot J et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1029-1035.
(36) Burchert A, Müller MC, Kostrewa P et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 1429-1435.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017