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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2016

Biologische Grundlagen von ZNS-Metastasen

T. Pukrop, Klinik für Innere Medizin III für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinik Regensburg.

Hirnmetastasen und spinale Metastasen stellen im klinischen Alltag eine enorme Herausforderung dar. Nicht nur, weil die Patienten sehr häufig durch die raumfordernde Wirkung der Metastasen z.B. eine Hirndrucksymptomatik entwickeln oder neurologische Ausfälle erleiden, sondern auch, weil Betroffene ein signifikant schlechteres Überleben im Vergleich zu Patienten mit extrazerebralen Metastasen haben (1). Diese ungünstige Prognose lässt sich am ehesten auf die besondere Biologie des ZNS und der ZNS-Metastasen zurückführen, die im Folgenden näher erläutert wird.

Der Prozess der Metastasierung

Bis heute haben wir sowohl den zeitlichen Ablauf als auch die molekularen Mechanismen des Metastasierungsprozesses in das ZNS nur partiell verstanden. Vereinfacht kann man diesen komplexen Mechanismus anhand des jeweiligen Aufenthaltsortes der Krebszellen in 3 Stadien einteilen: 1) die Phasen im Primarius; 2) die Phase als zirkulierende Krebszelle im Blut- oder Lymphsystem (CTC) und 3) die Phasen im ZNS. Dieses letzte Stadium beinhaltet zunächst die Ansiedelung der Krebszellen im ZNS, eine darauffolgende Dormancy und schließlich die Entwicklung einer ZNS-Makrometastase. 

 

Prä-metastatische Krebszellen

Eine wichtige Erkenntnis der letzten Jahre kam durch Untersuchungen der CTCs, die zeigen, dass der alleinige Nachweis von CTCs im Blut nicht zwangsläufig zu einer Makrometastase führt. Dies bedeutet, dass ein erfolgreiches Durchlaufen aller notwendigen Prozesse im Primarius und die Existenz vitaler CTCs nicht ausreichen, um eine Makrometastase auszubilden. Somit müssen im Metastasen-Zielorgan entscheidende Prozesse erfolgreich ablaufen, bevor es zur Ausbildung einer Makrometastase kommt. Diese Vermutung wird durch Studien im Tiermodell unterstützt, welche ergaben, dass beinahe alle prä-metastatischen Krebszellen sehr rasch nach der Absiedelung im Zielorgan (Leber und ZNS) in den programmierten Zelltod übergehen (2-4). Die Anpassung an das fremde Organmilieu scheint somit eine große Herausforderung für die prä-metastatischen Krebszellen darzustellen. Aber gerade diese letzten Phasen der Metastasierung sind bisher nur rudimentär erforscht. 

 

Lineares Metastasierungsmodell

In der Vergangenheit hatte man sich auf die ersten Prozesse der Metastasierung im Primarius konzentriert. Parallel hierzu wurden Untersuchungen durchgeführt, die mögliche Biomarker im Primarius identifizieren, welche eine Metastasierung mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhersagen können. Häufig war die Grundlage dieser Bestrebungen die Annahme eines linearen Metastasierungsmodells, das eine sequenzielle Abfolge der Prozesse vorsieht: 1. Erstdiagnose des Primarius; 2. CTC; 3. Ansiedlung im Zielorgan und 4. Diagnose einer Makrometastase. Dieses Konzept beinhaltet zudem eine lineare genetische Evolution. Dies bedeutet, dass durch eine zusätzliche Mutation im Primarius ein aggressiverer Klon entsteht, der den vorherigen Klon verdrängt und damit ablöst (Abb. 1a). Während des Evolutionsprozesses kann sich somit ein dominanter Klon im Primarius mit allen notwendigen genetischen Voraussetzungen entwickeln, der später eine Fernmetastase ausbildet. 

Abb. 1: a) Darstellung der linearen Evolution im Vergleich zu b) der parallelen Evolution mit der frühen Disseminierung.
Abb. 1: a) Darstellung der linearen Evolution im Vergleich zu b) der parallelen Evolution mit der frühen Disseminierung.

 

Die Hypothese war nun, die lineare Evolution im Primarius und somit die Entwicklung eines derartigen Klons zu unterbrechen, um die Fernmetastasierung zu verhindern. Dies gilt sicherlich für einige Krebserkrankungen (5), aber wie ist die Situation bei Patienten mit synchronen oder metachronen Hirnmetastasen? Diese Frage beantwortet weitestgehend eine aktuelle Untersuchung an 86 Patienten mit Hirnmetastasen (6). Im Rahmen dieser Studie wurden die genetischen Veränderungen im Primärtumor sowie in den korrespondierenden Hirnmetastasen mittels „Whole Exome Sequenzierung“ untersucht. Wie zu erwarten, konnte man in den Primarien eine hohe intratumorale genetische Heterogenität mit multiplen Tumorklonen feststellen. Unerwartet war aber, dass im Vergleich zwischen Primarius und korrespondierender Hirnmetastase in keiner der Probenpärchen ein identischer Klon („Stammzellklon“) identifiziert werden konnte. Zudem hatten alle Gewebeproben aus den Hirnmetastasen signifikante Zugewinne an Mutationen oder chromosomalen Veränderungen im Vergleich zum Primarius. Darüber hinaus wies das Metastasengewebe ebenfalls eine genetische Heterogenität auf. Ebenso überraschend war die Detektion anderer Mutationen oder chromosomaler Veränderungen im Primarius, die wiederum in den Hirnmetastasen nicht vorhanden waren. 

 

Theorie der „branched evolution“

Insgesamt wurden in den Proben zahlreiche Unterschiede und Klone identifiziert, so dass diese Daten die Theorie der linearen Evolution für die Hirnmetastasierung nicht unterstützen. Vielmehr weisen diese Ergebnisse auf die kürzlich vorgestellte Theorie der „branched“ oder auch parallelen Evolution der prä-metastatischen Krebszellen hin. Diese Theorie wurde im Tiermodell (7, 8) und vor kurzem auch in einigen wenigen Fallberichten von metastasierten Patienten beschrieben (9, 10). Die Theorie beinhaltet, dass sich die prä-metastatischen Krebszellen deutlich vor der Krebsdiagnose (Probenentnahme aus dem Primarius) ablösen (= early dissemination), andernorts zusätzliche genetische Veränderungen aquirieren, und dass dadurch das Metastasengewebe eine andersartige Heterogentiät im Vergleich zum Primarius aufweist (Abb. 1B) (11). 

Die darüber hinaus entstehende intrametastatische Heterogenität hat insbesondere für zielgerichtete Therapien eine enorme Bedeutung. Man kann nicht mehr davon ausgehen, dass jeder existente Klon von der targeted Mutation abhängig ist. Somit bietet die intrametastatische Heterogenität eine sehr gute Erklärungsmöglichkeit für die häufig beobachtete Resistenzentwicklung, die durch eine Selektion von prä-existenten resistenten Klonen ausgelöst werden kann. Weiter war an der aktuellen Studie interessant, dass bei der Erstellung von Stammbäumen einiger korrespondierender Probenpärchen keine genetische Verwandtschaft identifiziert werden konnte (6). Dies war bei ca. 8% der Lungenkrebs-Proben der Fall. Dieses Ergebnis und der fehlende Nachweis eines identischen Klons im Primarius und der Metastase („Stammzellklon“) stützt somit nicht die Tumorstammzell-Theorie während des Prozesses der Hirnmetastasierung. Wobei Befürworter der Tumorstammzell-Theorie und Kritiker der „branched evolution“-Hypothese davon ausgehen, dass diese kleine Tumorstammzell-Population aufgrund ihrer minimalen Anzahl in der Masse der anderen Krebszellen messtechnisch untergeht. Aber selbst wenn diese Tumorstammzell-Population vorhanden ist, stellt der hohe Grad an genetischer Heterogenität uns dennoch vor viele neue therapeutische Herausforderungen. 

Das Erreichen einer adäquaten Wirkstoffkonzentration in den Hirnmetastasen stellt eine weitere Herausforderung für den Therapeuten dar. Dazu müssen Untersuchungen unterschiedlicher medikamentöser Therapien von Hirnmetastasen in Mausmodellen und Patienten beachtet werden, die deutlich geringere Medikamenten-Konzentrationen in den Hirnmetastasen nachgewiesen haben als in extrazerebralen Metastasen. Zum Beispiel betragen die gemessenen Konzentrationen für ein Taxan in Hirnmetastasen nur 0,1-10% des Niveaus im Vergleich zu den Chemotherapiekonzentrationen in Organen und Fernmetastasen außerhalb des ZNS (12, 13). Im gesunden Hirnparenchym selbst werden aufgrund der intakten Blut-Hirn-Schranke sogar noch deutlich geringere Konzentrationen gemessen als in den Hirnmetastasen. Dies würde vor allem dann zu einem Problem werden, wenn aktive metastatische Zellen in diesen Bereichen nachweisbar wären. Bisher galten aber Hirnmetastasen als nicht infiltrativ wachsend im Vergleich zu primären malignen Hirntumoren. Zunächst zeigten aber schon verschiedene Autopsie-Studien, dass bei über 50% der Proben eine Infiltration in das angrenzende Hirngewebe vorlag. Diese Erkenntnis wurde in einer aktuellen prospektiven Biopsie-Studie bestätigt. Diese zeigte bei über 60% aller untersuchten ZNS-Metastasen ein infiltrierendes Wachstum in das angrenzende Hirnparenchym. Zudem war das Infiltrationsmuster abhängig vom Ursprungsgewebe des Primarius (14). Während z.B. bei Hirnmetastasen von Nierenzellkarzinomen keine Infiltration nachgewiesen werden konnte, infiltrierte die Mehrzahl der Lungenkarzinom- und Melanom-Metastasen in das angrenzende Hirnparenchym, wobei sich aber auch hier die Art der Infiltration deutlich unterschied. Interessanterweise korrelierte eine Infiltration in das anliegende Hirnparenchym insgesamt mit einem ungünstigen Überleben (14). 

 

Ketonkörper als Energiequelle

Anders als erwartet fielen auch die Ergebnisse von Metabolismus-Untersuchungen von ZNS-Makrometastasen aus. Hier wurde kürzlich nachgewiesen, dass im Gegensatz zum Primärtumor und anderen Nicht-ZNS-Metastasen, Hirnmetastasen ungewöhnliche Metabolite (Ketonkörper) als Energiequelle im Mitochondrium verwenden (15). Entgegen den Vermutungen von Warburg scheinen die Mitochondrien nicht weniger aktiv zu sein, zumindest in den Krebszellen im ZNS. Diese verwenden zusätzlich zur Glukose eine vergleichbare Menge an Ketonkörpern zur Aufrechterhaltung der Atmungskette (16). Für die Klinik stellt dies eine sehr wichtige Erkenntnis dar, da man auf Grundlage dieser Ergebnisse nicht länger zu einer ketogenen Diät bei Patienten mit Hirnmetastasen raten sollte. Diese zuckerarme Diät wird heute noch mit der Vorstellung, den Tumor auszuhungern, angewendet. Diese Diät führt aber zu einer signifikanten Anreicherung von Ketonkörpern, die zumindest von Makrometastasen im Gehirn (dies gilt auch für Gliome) als Energielieferanten verwendet werden können. Die bisherige Vorstellung, dass man damit Hirnmetastasen aushungert, kann somit nicht mehr aufrechterhalten werden. 

 

Auswirkung der ketogenen Diät

Ein weiterer wichtiger Aspekt im Zeitalter der Immunonkologie ist, dass im Gegensatz zu den Tumorzellen im ZNS die T-Zellen ihre anti-Tumor-Aktivität nicht ohne Glukose als Energiequelle ausführen können (17). In der Literatur findet man interessanterweise eine Studie, die die Auswirkungen einer ketogenen Diät bei 20 Patienten mit der Diagnose eines malignen Glioms untersucht hat. Drei Patienten brachen die Studie aufgrund schlechter Verträglichkeit ab (16). Dieses Ergebnis deutet somit auf einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität dieser Patienten hin. Bei Patienten mit Hirnmetastasen und damit begrenzter Lebenserwartung muss umso kritischer der Einsatz diätetischer Interventionen bewertet werden. Bevor also keine randomisierte Studie durchgeführt wurde, die einen Überlebensvorteil mit einer ketogenen Diät bei Patienten mit Hirnmetastasen gezeigt hat, sollte in Anbetracht der biologischen Erkenntnisse und der möglichen Einschränkung der Lebensqualität keine Empfehlung dafür ausgesprochen werden.

 

Eigenes Abwehrsystem des ZNS

Abschließend stellt sich die Frage, was der Auslöser dafür ist, dass die prä-metastatischen Krebszellen genetisch eine parallele Evolution durchlaufen, dadurch eine hohe Heterogenität entwickeln und darüber hinaus auch noch eine Plastizität in ihrem Energiestoffwechsel aufweisen. Wie oben erwähnt, könnte der entscheidende Faktor das besondere Milieu im ZNS sein. Das ZNS besitzt wie kein anderes Organ nicht nur besondere mechanische Barrieren (z.B. Blut-Hirn-Schranke), sondern auch ein eigenes zelluläres Abwehrsystem (Mikroglia und Astrozyten). Erst kürzlich konnten für das zelluläre Abwehrsystem bisher unbekannte Aufgaben beschrieben werden. In der Auseinandersetzung mit ZNS-fremden Krebszellen konnte man zeigen, dass die Mikroglia und Astrozyten aktiv versuchen, Apoptose in den prä-metastatischen Krebszellen zu induzieren (4, 18). Dieser Verteidigungsprozess verursacht aber in wenigen resistenten prä-metastatischen Krebszellen eine Anpassung, die diesen glialen Attacken widerstehen. Vor kurzem wurde sogar gezeigt, dass metastatische Krebszellen im ZNS microRNAs über Exosomen von Astrozyten aufnehmen und damit PTEN in den Krebszellen herunterregulieren. Diese Herunterregulation erzeugt eine Aktivierung des onkogenen Signalwegs PI3K (19). Vergleichbare Interaktionen mit der Mikroglia oder Astrozyten könnten auch die Ursache für die metabolischen Veränderungen oder die neuen genetischen Mutationen darstellen. Für Letzteres spricht zumindest, dass bestimmte neue Mutationen signifikant gehäuft in den ZNS-Metastasen vorkommen, so als ob sie einer Art Selektionsdruck unterliegen würden. 

 

Fazit

Die aktuellen Erkenntnisse über Genetik, Metabolismus und Wachstumsmuster von Hirnmetastasen zeigen, dass die Pathophysiologie der Hirnmetastasen nur rudimentär bekannt war und deshalb auch nicht bei den Therapiekonzepten berücksichtigt wurde. Ein gutes Beispiel hierfür ist die Diskussion über die ketogene Diät bei Patienten mit Hirnmetastasen. Anhand der aktuellen biologischen Grundlagen würde man diese nicht unbedingt weiter forcieren wollen. Ein weiteres Beispiel ist die bisher unbeachtete, aber sehr intensive Interaktion der prä-metastatischen Krebszellen mit dem ZNS-Microenvironment. Interessanterweise könnte dies aber der entscheidende Selektionsdruck für die unterschiedliche genetische Entwicklung der Hirnmetastasen sein und somit Ursache für die genetische Heterogenität. Diese Heterogenität ist wiederum eine potentielle Erklärung für die Resistenzentwicklung zielgerichteter Therapien im ZNS, die somit durch Selektion eines bereits bestehenden Klons entstehen könnte. Eine weitere Erklärung für die bisher moderaten Ergebnisse der Systemtherapie könnte auch der Nachweis von infiltrierenden Krebszellen in das benachbarte Hirngewebe sein. Diese infiltrierten Krebszellen liegen hinter der intakten Blut-Hirn-Schranke und werden dadurch vor effektiven medikamentösen Wirkspiegeln vieler Chemotherapeutika geschützt. Diese neuen Erkenntnisse zeigen uns erneut, wie wichtig es ist, ein besseres pathophysiologisches Verständnis über die Hirnmetastasierung zu gewinnen und darüber neue Ansatzpunkte für die Therapie zu definieren. Eventuell könnte ein Schlüssel schon die bisher kaum beachtete Interaktion der Krebszellen mit dem ZNS-Microenvironment und dem Organ-spezifischen Abwehrsystem sein. 

Acknowledgement: Ich danke Eva Rietkötter und Florian Lücke für das Korrekturlesen des Manuskriptes.

 

Prof. Dr. med. Tobias Pukrop

Prof. Dr. med. Tobias Pukrop

Universitätsklinik Regensburg
Klinik für Innere Medizin III
für Hämatologie und Internistische Onkologie
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

E-Mail: tobias.pukrop@ukr.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



T. Pukrop, Klinik für Innere Medizin III für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinik Regensburg

The treatment of CNS metastases is a major challenge for the interdisciplinary team and the relatives. However, despite enormous efforts in clinical practice, the prognosis has only marginally improved in recent decades. Reasons are that basic science of CNS metastasis and treatment optimization has encountered only low general interest in the past. For example, patients with CNS metastases are often excluded from clinical trials and basic scientists were focused on the process of the seeding of the cancer cells but not the biology of a CNS macro metastasis. However, translational research uncovered unexpected mechanism and behavior of CNS macro metastasis which could influence our daily practice. Therefore, these results will be discussed in this article. 



Keywords: CNS metastasis, linear evolution, branched evolution, genetics, metastatic metabolism

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Miller KD, Weathers T, Haney LG, et al. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003;14(7):1072-7.
(2) Chambers AF, Groom AC, Macdonald IC. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2002;2(8):563-72.
(3) Kienast Y, von BL, Fuhrmann M, et al. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med 2009;16(1):116-22.
(4) Valiente M, Obenauf AC, Jin X, et al. Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis. Cell 2014;156(5):1002-16.
(5) Kroigard AB, Larsen MJ, Laenkholm AV, et al. Clonal expansion and linear genome evolution through breast cancer progression from pre-invasive stages to asynchronous metastasis. Oncotarget 2015;6(8):5634-49.
(6) Brastianos PK, Carter SL, Santagata S, et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer discovery 2015;5(11):1164-77.
(7) Eyles J, Puaux AL, Wang X, et al. Tumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma. J Clin Invest 2010;120(6):2030-9.
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(10) Huang Y, Gao SJ, Wu S, et al. Multilayered molecular profiling supported the monoclonal origin of metastatic renal cell carcinoma. Int J Cancer 2014;135(1):78-87.
(11) Klein CA. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009;9(4):302-12.
(12) Morikawa A, Peereboom DM, Thorsheim HR, et al. Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro-oncol 2015;17(2):289-95.
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(14) Siam L, Chaung HN, Mohr A, et al. The metastatic infiltration at the metastasis/brain parenchyma-interface is very heterogeneous and has a significant impact on survival in a prospective study. Oncotarget 2015.
(15) Mashimo T, Pichumani K, Vemireddy V, et al. Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases. Cell 2014;159(7):1603-14.
(16) Rieger J, Bahr O, Maurer GD, et al. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol 2014;44(6):1843-52.
(17) Siska PJ, Rathmell JC. T cell metabolic fitness in antitumor immunity. Trends Immunol 2015;36(4):257-64.
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(19) Zhang L, Zhang S, Yao J, et al. Microenvironment-induced PTEN loss by exosomal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature 2015;527(7576):100-4.

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