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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. August 2016

Bedeutsame Fortschritte in der Therapie hämatologischer Erkrankungen

Die Therapiemöglichkeiten zahlreicher hämatologischer Erkrankungen haben kürzlich bedeutsame Weiterentwicklungen erfahren. In Anbetracht dessen standen auf einem Presse-Gipfel in Berlin wissenschaftliche Highlights der diesjährigen ASCO- und EHA-Jahrestagungen im Vordergrund.
CML: Behandlungsziel therapiefreie Remission

„Wir müssen uns auch aus Patientensicht mit der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) beschäftigen“, so Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. „Natürlich steht das Überleben weiterhin im Vordergrund, aber gleichzeitig sind für die Patienten eine gute Lebensqualität und möglichst wenige Nebenwirkungen entscheidend. Hier ist ein optimales Therapiemanagement nötig“, führte Hochhaus weiter aus.

Mit Nilotinib (Tasigna®), einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 2. Generation, können häufiger als mit Imatinib tiefe molekulare Remissionen im Bereich aktueller Nachweisgrenzen induziert werden, und so kommen immer mehr Patienten in die Lage, Nilotinib absetzen zu können, betonte Hochhaus (1, 2). Die Voraussetzung für ein erfolgreiches Absetzen der TKI-Therapie ist ein anhaltendes und tiefes molekulares Ansprechen (MR4 oder MR4,5).

In der Phase-II-Studie ENESTfreedom blieb über die Hälfte (51,6%) der 190 Patienten, die zuvor mindestens 3 Jahre Nilotinib erhalten und eine MR4,5 erzielt hatten (3), 48 Wochen nach Beendigung der Therapie in einer therapiefreien Remission (TFR; major molecular response (MMR); 95%-KI: 44,2-58,9). Von 86 Patienten, die im Verlauf der Studie die MMR verloren hatten, erreichten kurz nach der erneuten Aufnahme der Nilotinib-Behandlung 85 Patienten (98,8%) wieder ein tiefes molekulares Ansprechen. 1 Patient mit Verlust des Ansprechens verließ die Studie. Nilotinib ist somit der 1. TKI, der nach vergleichsweise kurzer Vorbehandlungsdauer (ca. 3,6 Jahre) bei über der Hälfte der Studienteilnehmer erfolgreich eine TFR induzieren konnte (3).

Die Phase-II-Studie ENESTop untersuchte die TFR bei Patienten, die während einer Erstlinientherapie mit Imatinib kein tiefes Ansprechen gezeigt hatten und unter einer mindestens 3 Jahre andauernden Therapie mit Nilotinib eine dauerhafte MR4,5 erreicht hatten (n=126) (4). 57,9% der Teilnehmer konnten 48 Wochen nach Absetzen von Nilotinib eine TFR aufrechterhalten (95%-KI: 48,8-66,7) (4). Von 51 Patienten, die nach Verlust des Ansprechens erneut mit der Nilotinib-Therapie starteten, erzielten 50 (98%) eine MMR und 1 Patient wechselte auf einen anderen TKI.

Eine sensitive Diagnostik und ein kontinuierliches, therapiebegleitendes Monitoring sind essentiell, um ein erfolgreiches Absetzen mit bestmöglicher Wirksamkeit und Sicherheit für den Patienten während des Absetzversuchs zu gewährleisten, betonte Hochhaus.

MM und cITP: Bessere Behandlungsperspektiven

Durch die Zulassung neuer Substanzkombinationen haben sich die Überlebenschancen von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) in den letzten Jahren entscheidend verbessert, betonte Dr. Andreas Günther, Kiel.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Rezidivtherapie mit Panobinostat (Farydak®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurde in der Phase-III-Studie PANORAMA-1 überprüft (n=768) (5). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit mindestens 2 Vortherapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz (IMiD) (n=147), erreichten die Patienten im Panobinostat-Arm eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) um 7,8 Monate im Vergleich zum Kontrollarm: das PFS lag im Panobinostat-Arm bei 12,5 Monaten (95%-KI: 7,3-14,0) und im Bortezomib-Dexamethason-Arm bei 4,7 Monaten (95%-KI: 3,7-6,1; HR=0,47; 95%-KI: 0,31-0,72) (6). Weiterhin zeigten unter Panobinostat mehr als doppelt so viele Patienten ein vollständiges (CR) oder nahezu vollständiges Ansprechen (nCR; 21,9%; 95%-KI: 13,1-33,1 vs. 8,1%; 95%-KI: 3,0-16,8).

In einer Subgruppenanalyse konnte die Behandlung durchschnittlich für 4,7 Monate ausgesetzt werden, ohne dass es zu einem Progress der Erkrankung kam, während die therapiefreie Zeit unter Bortezomib/Dexamethason nur 1,9 Monate betrug (6).

Bei der cITP führt eine Behandlung mit dem Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten Eltrombopag (Revolade®) zu einer Erhöhung der Thrombozytenzahlen sowie zur Reduktion von Blutungsereignissen, erläuterte Prof. Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf. Die EXTEND-Studie mit Patienten, die an einer vorherigen Studie teilgenommen hatten (n=302), untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Langzeittherapie. Die Studie umfasste einen Beobachtungszeitraum von bis zu 8,8 Jahren (7). Insgesamt 259 Patienten (86%) erreichten eine Thrombozytenzahl von 50.000/μl und 126 davon (51%) hielten diesen Wert über einen Zeitraum von mindestens 31 Wochen aufrecht. 1 Jahr nach Therapiebeginn wurde eine Reduktion der klinisch signifikanten Blutungen (WHO Grad 1-4) (57% vs. 16%) beobachtet. Von 73 Patienten konnten 39 (53%) eine begleitende ITP-Medikation reduzieren oder absetzen. 45% der Patienten beendeten die EXTEND-Studie. Schwere Nebenwirkungen traten bei 32% der Patienten auf (nur 8% wurden auf die Medikation zurückgeführt) (7).

Eine Subgruppenanalyse zum möglichen Einfluss einer Splenektomie auf die Wirksamkeit von Eltrombopag, zeigte, dass nicht-splenektomierte (62%, n=187) im Vergleich zu splenektomierten Patienten (38%, n=115) seltener eine Notfallmedikationen (25% vs. 47%) benötigten und weniger Blutungsereignisse aufweisen (13% vs. 23%) (8). Nach einer 24-monatigen Behandlung mit Eltrombopag erreichte ein höherer Anteil nicht-splenektomierter Patienten Thrombozytenzahlen > 50.000/μl (8).

Die EXTEND-Studie bestätigt die gute Langzeitwirksamkeit von Eltrombopag bei cITP. Im April 2016 erfolgte die Zulassungserweiterung zur Behandlung von Kindern ab 1 Jahr, die gegenüber anderen Therapien (z.B. Kortikosteroide und Immunglobuline) refraktär sind (9).

Ruxolitinib bei Myeloproliferativen Neoplasien

Die zulassungsrelevanten Studien RESPONSE-II und COMFORT-I zeigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib (Jakavi®) zur Behandlung der Polycythaemia vera (PV) und der Myelofibrose (MF).

Die Therapieziele bei PV sind die Verringerung des Risikos für makrovaskuläre Komplikationen, eine Besserung von mikrovaskulären Symptomen und die Reduktion von allgemeinen PV-assozierten Symptomen, erläuterte Prof. Dr. Konstanze Döhner, Ulm.

Die randomisierte RESPONSE-II-Studie untersuchte PV-Patienten ohne Splenomegalie, die gegenüber einer Hydroxyurea(HU)-Therapie resistent oder intolerant sind. Unter Ruxolitinib erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt der Studie – eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 – im Vergleich zu Patienten unter der besten verfügbaren Therapie (BAT) (62,2% vs. 18,7%; p<0,0001) (10). Zudem benötigten 81,1% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und 40% im BAT-Arm keine Phlebotomie (Abb. 1).
 
Abb. 1: Phlebotomiebedarf unter Ruxolitinib und bester verfügbarer Therapie (BAT) in Woche 28 (mod. nach (10)).
Abb. 1: Phlebotomiebedarf unter Ruxolitinib und bester verfügbarer Therapie (BAT) in Woche 28 (mod. nach [10]).


23% der Patienten erzielten mit Ruxolitinib nach 28 Wochen eine komplette hämatologische Remission im Vergleich zu 5,3% unter BAT (p=0,0019). Die Behandlung mit Ruxolitinib führte, bei einem insgesamt guten Verträglichkeitsprofil, zu einem signifikanten Rückgang PV-assoziierter Symptome (50,0% vs. 7,7% unter BAT) (10).

Die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie COMFORT-I zeigte unter Ruxolitinib-Behandlung einen Überlebensvorteil für MF-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko im Vergleich zur Placebo-Gruppe, erläuterte PD Dr. Philipp Jost, München. Zudem wiesen Patienten der Ruxolitinib-Gruppe in der 24. Woche eine mittlere Reduktion des Milzvolumens von 31,6% auf (11). 59% der Patienten unter Ruxolitinib zeigten eine anhaltende Reduktion des Milzvolumens > 35%, ein höheres 5-Jahres-Überleben und eine Reduktion der Sterblichkeit um 31% (HR=0,69; 95%-KI: 0,50-0,96; p=0,025) (11).

Insgesamt haben sich die Therapieoptionen zahlreicher hämatologischer Erkrankungen erheblich erweitert und bringen neue Therapieerfolge und eine verbesserte Lebensqualität für die Patienten mit sich.
ma
Presse-Gipfel „Ein wissenschaftliches Update mit internationalen Kongress-Highlights“, 27.06.2016, Berlin; Veranstalter: Novartis
Literatur:
(1) Hughes TP et al. ASH 2015; Abstract 4029.
(2) Hochaus A et al. ASH 2015; Abstract 2781.
(3) Hochhaus A et al. ASCO 2016; Abstract 7001.
(4) Hughes HP et al. ASCO 2016; Abstract 7054.
(5) San-Miguel JF et al. Lancet Oncol 2014; 15:1195-1206.
(6) Richardson PG et al. Blood 2016; 127(6): 713-21.
(7) Bussel J et al. EHA 2016; Abstract S517.
(8) Wong RSM et al. EHA 2016; Abstract P404.
(9) Fachinformation Revolade®. Stand: April 2016.
(10) Passamonti F et al. EHA 2016; Abstract S112.
(11) Verstovsek S et al. EHA 2016; Abstract S452.
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