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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Februar 2015

ASH 2014

Anti-CD38-Antikörper - vielversprechender neuer Ansatz in der Therapie des Multiplen Myeloms

Monoklonale Anti-CD38-Antikörper sind ein neuer Therapieansatz beim Multiplen Myelom. Auf der ASH-Jahrestagung wurden 2 Phase-Ib-Studien vorgestellt, die auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Anti-CD38 Antikörper Daratumumab und SAR650984 in Kombination mit etablierten Therapien hinweisen (1, 2).

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CD38 zählt zu den am stärksten und am weitesten verbreiteten Antigenen auf der Zelloberfläche von malignen Plasmazellen. Daratumumab hat als Einzelsubstanz bereits eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit rezidiviertem Multiplen Myelom (MM) gezeigt oder bei Patienten, die refraktär gegen 2 vorherige Therapielinien waren, einschließlich immunmodulierender Substanzen oder Proteasominhibitoren (3).

Eingeschlossen wurden in die 4-armige Phase-Ib-Studie MMY1001 neu diagnostizierte Patienten mit MM. Patienten im VD (Bortezomib-Dexamethason)- (n=6) und VTD (Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason)-Arm (n=6) waren noch nicht vorbehandelt und geeignet für eine Transplantation, Patienten im VMP (Bortezomib-Melphalan-Prednison)-Arm (n=6) waren nicht vorbehandelt, aber keine Kandidaten für eine Transplantation und Patienten im POM-D (Pomalidomid-Dexamethason)-Arm (n=6) waren rezidiviert/refraktär auf mindestens 2 vorherige Therapielinien. Die Patienten erhielten Daratumumab in einer Dosis von 16 mg/kg entweder in Kombination mit VD, VTD, VMP oder POM-D. Behandelt wurden sie mit bis zu 18 3-wöchentlichen Zyklen oder bis zur Transplantation.

Die Gesamtansprechrate (ORR) bei den neu diagnostizierten Patienten betrug 100%, das der Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung in der POM-D-Gruppe 50%. Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 waren aufgetreten, jedoch meist auf die Backbone-Therapie zurückzuführen. Die einzige auf Daratumumab zurückzuführende Nebenwirkung war eine Infusions-assoziierte Reaktion von Grad 1.

Bei fast allen Patienten (mit nur einer Ausnahme) kam es zu einer Abnahme des Paraproteins im Vergleich zum Ausgangswert.

Insgesamt wurde die Hinzunahme von 16 mg/kg Daratumumab zu verschiedenen Backbone-Therapien gut toleriert und rief keine zusätzlichen signifikanten Toxizitäten hervor, sagte die Studienautorin Maria-Victoria Mateos von der Universität Salamanca/Spanien.

Der Anti-CD38 monokolonale Antikörper SAR650984 wurde in der Phase-1b-Dosiseskalationsstudie in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason (Len/Dex) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM eingesetzt, die mindestens schon 2 Therapielinien erhalten hatten. Im Median hatten die Patienten 6 Vortherapien, einschließlich mit Lenalidomid (98%), Pomalidomid (29%), Bortezominb (94%) und Carfilzomib (48%). Die Patienten erhielten entweder 3, 5 oder 10 mg/kg SAR650984 alle 2 Wochen in Kombination mit Len/Dex. 2 Patienten beendeten die Therapie aufgrund von Infusions-Reaktionen von Grad 3. Alle anderen Infusionsreaktionen waren von Grad 1-2 und führten zu keiner Therapieunterbrechung.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten lag die ORR bei 58%, 2 Patienten (6%) erreichten eine stringente komplette Remission (sCR). Einen klinischen Benefit (sCR, VGPR, PR, MR) hatten 20 der 31 Patienten (65%), bei weiteren 6 Patienten (19%) stabilisierte sich die Erkrankung. Die Ansprechrate unter 10 mg/kg q2w (n=24) betrug 63%. Die ORR bei den nach einer IMiD-Therapie rezidivierten und refraktären Patienten betrug 50%, bei rezidivierten und refraktären nach Carfilzomib 40% und nach Pomalidomid noch 33%. Damit sind die Ansprechraten mit der Kombination etwa doppelt so hoch im Vergleich zur Einzelsubstanz, sagte Thomas Martin, San Francisco. Mit 10 mg/kg q2w war die maximal tolerable Dosis noch nicht erreicht. Nach einem medianen Follow-up von 9 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben 6,2 Monate und war bei den Patienten, die 10 mg/kg q2w erhalten hatten, noch nicht erreicht. Die Kombination bezeichnete Martin als gut verträglich und es waren keine unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten. Ein Ansprechen von gut zwei Drittel der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM bezeichnete Martin als sehr eindrucksvoll.

Daratumumab wird von Genmab zusammen mit Janssen Biotech entwickelt, SAR650984 von Sanofi Oncology. Ein weiterer Anti-CD38-Antikörper ist MOR202, entwickelt von Celgene und MorphoSys, der in einer Phase-I/II-Studie als Monotherapie und in Kombination mit Dexamethason plus Lenalidomid oder plus Bortezomib untersucht wird.

as

Literaturhinweise:
(1) Moreau P et al. ASH 2014, Abstract #176.
(2) Martin TG et al. ASH 2014, Abstract #83.
(3) Lokhorst HM et al. JCO 2014; 32 Suppl1:8513.

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