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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Mai 2008

Therapieprotokolle für alte Patientinnen mit Mammakarzinom

Ulrich Wedding1, Klaus Höffken2, 1 Klinik für Geriatrie, Universitätsklinikum Jena; 2 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Jena.

Das mediane Erkrankungsalter von Patientinnen mit Mammakarzinom beträgt derzeit in der Bundesrepublik Deutschland 63 Jahre, Tendenz steigend [1]. Ca. 10% der Patientinnen sind 80 Jahre oder älter. Da altersassoziierte Veränderungen mit einer erhöhten therapieassoziierten Morbidität und Mortalität einhergehen, stellt sich für alte Patientinnen erstens die Frage, wie diese altersassoziierten Veränderungen erkannt werden und welche Therapieprotokolle speziell für diese Patientinnen geeignet sind. Dabei zählt weniger das chronologische als vielmehr das biologische Alter der Patientin.
Epidemiologie
Die demografischen Veränderungen führen innerhalb der kommenden Jahrzehnte zu einer Zunahme der Zahl alter Menschen. Die Inzidenzrate des Mammakarzinoms zeigt einen deutlichen altersabhängigen Anstieg (Abb. 1). Als Folge müssen wir uns auf eine zunehmende Zahl von Patientinnen mit Mammakarzinom einstellen. Die Mehrzahl von ihnen wird alt sein. Gegenwärtig ist das mediane Erkrankungsalter in Deutschland 63 Jahre, Tendenz steigend. Epidemiologische Kennzahlen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Datenlage aus klinischen Studien
Alte Patienten sind in klinischen Studien in der Vergangenheit unzureichend berücksichtigt worden. So waren lediglich 9% der Patientinnen mit Mammakarzinom, die in Studien der South-West-Oncology-Group (SWOG) in den USA behandelt wurden, älter als 65 Jahre, wohingegen 49% aller am Mammakarzinom Erkrankten in den USA älter als 65 Jahre waren [2]. 0

Behandlungssituation
Ältere Frauen nehmen seltener an Früherkennungsuntersuchungen teil. Die Erstdiagnose wird häufiger in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt. Ältere Patientinnen werden seltener leitliniengerecht behandelt [3]. 1

Bei älteren Frauen diagnostizierte Tumoren weisen häufiger biologisch günstige Charakteristika auf, als die bei jüngeren Frauen diagnostizierten, wie z. B. eine hohe Rate Östrogenrezeptor positiver Tumoren [4].

In einer Umfrage der Breast International Group (BIG) sprach sich die Mehrzahl der befragten Onkologen dafür aus, Patientinnen ab einem Alter von 70 Jahren als alt zu bezeichnen [5]. Vergleichbare Daten wurden von Hurria et al. für Onkologen in den USA publiziert [6]. Separate Daten für Deutschland liegen nicht vor.

Die Behandlungsalgorithmen zur Therapie des Mammakarzinoms basieren derzeit nahezu ausschließlich auf Charakteristika der Erkrankungen, wie TNM-Stadium, Rezeptorstatus – und damit „endocrine-responsive“ vs. „endocrine-non-responsive“ – , Gefäßinvasion durch den Tumor, HER-2 Expression [7]. Charakteristika der alten Patienten selbst, wie Komorbiditäten und funktionelle Einschränkungen, sind unzureichend berücksichtigt.

Dringend sind weitere Studien erforderlich, um eine bessere Datenbasis für evidenzbasierte Behandlungsentscheidungen im Rahmen der Therapie alter Patientinnen mit Mammakarzinom zu generieren. Hilfreich, mehr über die Versorgungsrealität bei diesen Patientinnen zu erfahren, sind darüber hinaus Register-Studien, wie z. B. die Mamma-Registry, die derzeit von der AG Mammakarzinom der AIO in Zusammenarbeit mit der AG Geriatrische Onkologie der DGHO, DGG und AIO durchgeführt wird.


Stellenwert des geriatrischen Assessments
Das geriatrische Assessment hilft individuelle Defizite und Ressourcen alter Menschen zu erkennen. Es beinhaltet die Erfassung funktioneller Fähigkeiten und der Mobilität, eine strukturierte Erhebung der sozialen Situation, der Komorbiditäten und der Medikation, ein Screening auf das Vorliegen von Depressionen oder kognitiven Einschränkungen.

Sein Einsatz bei alten Patienten mit Krebserkrankungen konnte zeigen, dass Defizite erkannt werden, die dem traditionellen Vorgehen entgangen wären, dass diese Defizite den Behandlungsplan verändern können und dass Defizite im geriatrischen Assessment von prognostischer Relevanz für das Überleben sind. Darüber hinaus sind Defizite im geriatrischen Assessment mit einer schlechteren Lebensqualität assoziiert [8].

Spezielle Daten für alte Patientinnen mit Mammakarzinom stehen bisher kaum zur Verfügung. Das Vorliegen von Komorbiditäten konnte als ähnlich bedeutsamer prognostischer Faktor wie der Nodalstatus identifiziert werden [9;10], aber eine Integration in Algorithmen zur klinischen Behandlung ist bisher nicht erfolgt.

Adjuvante Behandlungssituation
Während altersassoziert auftretende Veränderungen der endokrinen Therapie wenige Grenzen setzen, ist die chemotherapeutische Behandlung aufgrund der im Alter gehäuft auftretenden Toxizitäten immer wieder kritisch zu diskutieren. Welche Patientin keine adjuvante Therapie braucht, weil die Therapie zu toxisch ist und nicht vollständig durchgeführt werden kann oder weil die Patientin keinen langfristigen Vorteil erleben wird, muss daher gerade im Rahmen der Behandlung alter Patientinnen immer wieder gefragt werden [11]. Schairer et al. zeigten, dass Frauen mit Brustkrebs bei lokalisierter Erkrankung nur häufiger an Brustkrebs als an anderen Erkrankungen versterben, wenn sie zum Diagnosezeitpunkt jünger als 50 Jahre waren oder bei regional fortgeschrittener Erkrankung nur, wenn sie jünger als 60 Jahre waren [12]. In einer aktuellen Auswertung der MA.17-Studie nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 3,9 Jahren wurde auf die Häufigkeit brustkrebsassoziierter und nicht-brustkrebsassoziierter Todesfälle untersucht. 60% aller Todesfälle waren auf andere Ursachen als das Mammakarzinom zurückzuführen, 48% in der Gruppe der unter 70-jährigen und 72% in der Gruppe der Patientinnen im Alter von 70 Jahren und älter [13]. Vorrangig sollten die Patientinnen daher in eine der laufenden Studien eingebracht werden.

Hormontherapie
Durch eine Hormontherapie kann des krankheitsfreie und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit „endocrine-responsive“ Erkrankung verbessert werden [14]. Altersgruppenspezifische Unterschiede in der Effektivität der Hormontherapie sind bisher nicht nachgewiesen [15]. Während die Chemotherapie wesentlich auf die Verhinderung früher Rezidive abzielt, sind bei Patientinnen mit „endocrine-responsive“ Erkrankung frühe und späte Rezidive zu verhindern. Die bisherige 5-jährige Standardtherapie mit Tamoxifen ist in drei Strategien in Studien hinterfragt worden:
1) „up-front“ Aromataseinhibitoren (ATAC-Studie, BIG 1-98-Studie),
2) sequenzieller Einsatz, nach 2-3 Jahren Tamoxifen (ARNO Studie / ABCSG 8 Studie, IES Studie, ITA Studie),
3) erweiterter Einsatz nach 5 Jahren Tamoxifen (ABCSG 6a Studie, MA.17 Studie, NSABP B-33 Studie).
Bisher konnte eine Verbesserung des krankheitsfreien – nicht aber des Gesamtüberlebens – gezeigt werden. Für eine aktuelle Zusammenfassung siehe Lin und Winner (JCO 2007).

Eine aktuelle Analyse der Daten der BIG 1-98 Studie auf altersassoziierte Unterschiede im krankheitsfreien Überleben und in den Nebenwirkungen der Therapie erfolgte durch Crivellari et al. [16]. Die Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt, junge postmenopausale Patientinnen im Alter unter 65 Jahren (n=3127), ältere Patientinnen im Alter von 65 bis 74 Jahren (n=1500) und alte Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter (n=295). Die geplante Behandlungsdauer von 5 Jahren wurde von 76,4% der unter 65-jährigen, von 77,4% der 65-74-jährigen, aber nur von 61,1% der über 74-jährigen Patientinnen vollständig durchgeführt. Zwischen beiden Studienarmen (Tamoxifen 62,8% vs. Letrozol 60,3%)fand sich kein signifikanter Unterschied. Altersgruppenspezifische Unterschiede in der Effektivität fanden sich nicht. Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse nahm in beiden Studienarmen altersabhängig zu, unterschied sich aber zwischen den beiden Studienarmen lediglich bezüglich der Häufigkeit von Frakturen. Die Frakturhäufigkeit nahm altersabhängig zu, der Unterschied vergrößerte sich mit zunehmendem Alter. In der Gruppe der über 74-Jährigen hatten 8,5% der Patientinnen Frakturen, 11,6% unter Letrozol und 5,4% unter Tamoxifen. Für kardiovaskuläre Ereignisse fand sich kein einheitliches Bild.


Für einen geringeren Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei über 70-jährigen Patientinnen sprechen folgende Punkte:
1) kürzere verbleibende Lebenserwartung,
2) geringere effektive Dosis,
3) Unterschiede in der Tumorbiologie [17;18].
Durch eine adjuvante Chemotherapie kann das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Brustkrebs verbessert werden. Allerdings liegen nur sehr begrenzte Daten für über 70-jährige Patientinnen vor [19]. Diese beschreiben, dass bei über 70-jährigen Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium pT2,N1 und positivem Hormonrezeptorstatus eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine CMF-Chemotherapie um 3% nach 10 Jahren erzielt werden kann.

Registeranalysen beschreiben keinen Überlebensvorteil durch adjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung [20;21].

Eine Reduktion der Dosisintensität auf weniger als 85% ist mit einer Einbuße der Effektivität der Therapie verbunden. Ziel ist es daher, vor Einleitung der Therapie zu beurteilen, ob die Patientin die Therapie voraussichtlich ohne erhöhte therapieassoziierte unerwünschte Wirkungen, die zur Therapieverzögerung oder zum Therapieabbruch führen, tolerieren wird.

CMF ist ein langjährig bewährtes Therapieprotokoll zur adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms. Colleoni et al. beschrieben jedoch altesabhängig eine Zunahme therapieassoziierter Todesfälle (1,28% in der Gruppe der über 65-jährigen Patientinnen [22]).

Die adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen ist in der Gruppe der 65-70-jährigen Patientinnen mit einer erhöhten Rate von Herzinsuffizienzen assoziiert [23].

Nach vorläufigen Daten ist ggf. die Kombinationschemotherapie Docetaxel und Carboplatin ein anthrazyklinfreies Protokoll, das in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms eingesetzt werden kann, wobei spezifische Daten für ältere Patientinnen nicht zur Verfügung stehen [24].


Durch die Erweiterung der adjuvanten Chemotherapie um Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2/neu-Überexpression oder -Amplifikation konnte eine deutliche Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens erreicht werden. Eine Zunahme von Herzinsuffizienzen ist die wesentliche zusätzliche Toxizität. Die Rate der Patientinnen mit HER2/neu-positiven Tumoren nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Studien zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab schlossen keine älteren Patienten ein. Die finnische Studie schloss nur Patienten im Alter von unter 66 Jahren ein, das mediane Alter betrug 50,8 Jahre, lediglich 16% in der von Romond et al. berichteten Studie waren älter als 60 Jahre, so auch in der HERA-Studie, in der das mediane Alter 49 Jahre betrug. In der HERA-Studie war das Alter zwischen den Patienten, die eine Herzinsuffizienz entwickelten, im Trastuzumab-Arm und im Trastuzumab-freien Arm nicht unterschiedlich [25;26;27]. Wesentliche Fragestellung für zukünftige Studien ist, ob der Effekt von Trastuzumab nur auftritt, wenn auch eine Chemotherapie erfolgt, oder ob auch unter alleiniger Hormontherapie durch Trastuzumab eine Verbesserung des Überlebens erzielt werden kann.

Palliative Behandlungssituation
Ziel der Behandlung im fortgeschrittenen Stadium ist der Erhalt oder die Verbesserung der Lebensqualität und die begrenzte Lebensverlängerung. Wesentlicher Faktor der Lebensqualität ist für alte Menschen der Erhalt der Selbstständigkeit. Die Therapie der Wahl richtet sich nach den Wünschen der Patientin, dem Rezeptorstatus, dem HER2-Status, der Metastasenlokalisation und den Vortherapien, dem Zeitintervall zwischen Primärtherapie und Metastasentherapie, der Symptomlast, dem Allgemeinzustand und den Komorbiditäten.

Hormontherapie
Die Hormontherapie ist Therapie der Wahl bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und „endocrine-responsive“ Erkrankung. Zwischen Tamoxifen und den Aromataseinhibitoren besteht keine Kreuzresistenz. Nicht indiziert ist eine primäre Hormontherapie, wenn die Notwendigkeit der Erreichung einer schnellen Remission zur Abwendung von ausgeprägten Symptomen des betroffenen Organs besteht. Auf Grund der höheren Effektivität sind Aromataseinhibitoren Therapie der Wahl in der Erstlinientherapie des „endocrine-responsive“ Mammakarzinoms, wenn die Erkrankung fortgeschritten ist [28;29]. Alternativ kann der reine Östrogenantagonist Fulverstan eingesetzt werden [29]. Es gibt keinen Anhalt dafür, dass das chronologische Alter der Patientin im Rahmen der Therapieentscheidungen zur Hormontherapie im fortgeschrittenen Stadium relevant ist.

Chemotherapie
Falls in der Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms eine chemotherapeutische Behandlung erforderlich werden sollte, steht eine Reihe von wirksamen Substanzen zur Verfügung.

Eine Polychemotherapie kann gegenüber einer Monochemotherapie zu einem geringen Überlebensvorteil führen, ist jedoch häufig mit einer höheren Rate an Toxizitäten verbunden. Bei geringen Beschwerden und langsamem Tumorwachstum bzw. Ineffektivität einer endokrinen Therapie ist eine Monochemotherapie sinnvoll. Bei stärkeren Beschwerden und raschem Wachstum bzw. aggressivem Tumorverhalten, d. h. bei hohem Remissionsdruck, sollte eine Polychemotherapie durchgeführt werden [30] [31].

Eine wesentliche Überlappung von Hauptnebenwirkung und vorbestehender Komorbidität sollte möglichst vermieden werden, d. h. zum Beispiel neurotoxische Nebenwirkungen bei Patienten mit vorbestehender Neuropathie oder kardiotoxische Nebenwirkungen bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Immuntherapie/„Targeted“ Therapien
Patientinnen mit HER2/neu-positiven Tumoren sollten zusätzlich zur Chemotherapie Trastuzumab erhalten [32]. Bei Patientinnen, die unter einer Anthrazyklin-, Taxan- und Trastuzumab-haltigen Therapie progredient werden, führt die kombinierte Gabe von Capecitabin und Lapatinib, einem Tyrosinkinaseinhibitor des EGFR- und des HER2-Rezeptors, gegenüber der alleinigen Capecitabingabe zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Therapieversagen, einem Trend zur Verlängerung des Gesamtüberlebens sowie zu einer Verhinderung von ZNS-Rezidiven [33;34].

Bevacizumab kann in der Erstlinienchemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms in Kombination mit Paclitaxel im Vergleich zur alleinigen Pacitaxeltherapie zu einer Verbesserung der Ansprechrate und einer Verlängerung der Zeit bis zum Therapieversagen führen, ist allerdings mit erhöhten Nebenwirkungen assoziiert (arterielle Hypertonie Grad 3-4 14,8 vs. 0%, Infekte 9,3 vs. 2,9%, Proteinurie 2,2 vs. 0%, zerebrale Ischämie 1,9 vs.0% [35]). Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne 27-85 Jahre) und lag damit deutlich unter dem Altersdurchschnitt der Erkrankung in Deutschland. In einer Subgruppenanalyse war der Therapieeffekt auf das progressionsfreie Überleben in der Gruppe der 65-85-jährigen Patientinnen nicht mehr signifikant, da die Ergebnisse im Paclitaxel-Monotherapiearm besser waren als bei den jüngeren Patientinnen.

Fazit
Bei medizinisch fitten alten Patienten (über 70 Jahre), ohne schwere Komorbiditäten und in gutem funktionellen Status, ist eine adjuvante Chemotherapie außerhalb klinischer Studien indiziert, wenn eine „endocrine-non-responsive“ Erkrankung vorliegt, nicht jedoch bei „endocrine-responsive“ Erkrankung. Die Studien zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab schlossen keine älteren Patienten ein. Ziel der Behandlung im fortgeschrittenen Stadium sind Lebensqualität, Symptomkontrolle, Erhalt der Selbstständigkeit und die begrenzte Lebensverlängerung. An erster Stelle steht meist die Hormontherapie. Aromataseinhibitoren sind effektiver als Tamoxifen, ohne dass eine erhöhte Rate unterwünschter Wirkungen beschrieben ist. Für die Chemotherapie von Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung und Indikation zur Behandlung steht eine Reihe aktiver Substanzen zur Verfügung. Bei der Auswahl sollte wesentlich das Nebenwirkungsprofil eine Rolle spielen.
Quelle: Literatur

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