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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2013

Wissenschaftlicher Hintergrund und Diskussion

Etwa 40% der Patienten mit Weichteilsarkomen entwickeln Fernmetastasen. Bis zum Jahr 2007 waren mit Doxorubicin und Ifosfamid nur zwei Medikamente für die Behandlung von fortgeschrittenen Weichteilsarkomen zugelassen. Trabectedin (Yondelis®) erhielt 2007 die Zulassung für die Patientengruppe, die auf eine Vortherapie nicht ansprechen oder die für eine Erstlinientherapie mit den vorgenannten Medikamenten aus Komorbiditätsgründen nicht in Frage kommen. Trotz einer niedrigen Responserate (unter 10%) erreicht Trabectedin die EORTC-STBSG-Kriterien, welche aktive Substanzen in der Refraktärsituation nach Versagen der Erstlinientherapie definieren.

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Univ.-Prof. Dr. med.
J. T. Hartmann


Universitätsklinikum Schleswig Holstein Campus Kiel - Internistische Onkologie Cancer Center North
 

Die Substanz ist ein Tetrahydroisoquinolin-Alkaloid, das als minor-groove binder die DNA-Doppelhelix kovalent bindet. Weitere Antitumoreffekte treten durch Hemmung der DNA-Repair, der Transkriptionsregulation und durch Veränderung des Tumormicroenvironments auf. Der Großteil der Ausscheidung von radioaktiv markierter Substanz erfolgt über den Darm (ca. 60%), nur ca. 6% über die Niere, weniger als 1% in unveränderter Form. Die Plasmaclearance liegt bei 35 l/h, welche damit annähernd dem hepatischen Blutfluss entspricht.

Über die Verwendung des Medikaments bei eingeschränkter Nierenfunktion liegen weder ausreichend Patientenbeobachtungen noch zuverlässige Ergebnisse aus Studien vor. Die Zulassungsbehörden schränken die Anwendung von Yondelis® auf eine renale Kreatininclearance von mindestens 30 ml/min ein. Eine direkte Nierenschädigung ist nicht bekannt. Eine seltene Nebenwirkung, die Rhabdomyolyse, kann sekundär zu einem Nierenversagen führen. Die Anwendung von Steroiden (z.B. in die Antiemese integriert) minimiert die Entstehung dieser Nebenwirkung.

Der vorliegende Fall beschäftigt sich mit einem 69-jährigen, multimorbiden Patienten mit lokal fortgeschrittenem G2-Leiomyosarkom. Der Patient war seit mehreren Jahren  aufgrund einer chronischen Glomerulonephritis dialysepflichtig. Yondelis® wurde primär eingesetzt, da Kontraindikationen für die Standardmedikamente bestanden. Die initiale Dosierung betrug 1,5 mg/m² (bei Annahme einer Körperoberfläche von 2,0). Nach Induktion einer Lebertoxizität wurde reduziert. Insgesamt konnten 12 Zyklen verabreicht werden, ohne dass es zu einer weiteren hepatischen Toxizität kam. Die Tumormanifestationen stabilisierten sich für insgesamt 9 bis 10 Monate unter Therapie. Die Dialyseparameter zeigten keine wesentlichen Veränderungen. Gemessen an der durchschnittlichen Behandlungsdauer unter Anthrazyklin-basierter Erstlinientherapie wurde Yondelis® mit vergleichbarer (oder sogar besserer) Effizienz in diesem individuellen Fall eingesetzt. Die gegen Ende der Therapie eintretende Verschlechterung des Allgemeinbefindens mit Müdigkeit, Kraftlosigkeit und Inappetenz sowie Gewichtsverlust wurde zunächst als Zeichen einer schleichenden Progredienz der bekannten Leber- und Lungenmetastasen gewertet. Trotz der Verschlechterung des Allgemeinbefindens unter der Therapie konnte der Patient nach einer 2-monatigen Therapiepause auf eine Zweitlinientherapie umgestellt werden.

Insgesamt zeigt der Krankheitsverlauf des vorgestellten Patienten, dass die Therapie mit Yondelis® bei Patienten mit Nierenversagen unter Dialysepflicht machbar ist. Dies wird durch die pharmakokinetischen Eigenschaften - überwiegende hepatische Elimination - des Medikaments ermöglicht. Allerdings war eine Dosisanpassung im genannten Fall notwendig, da eine Lebertoxizität mit steigenden Transaminasen festgestellt wurde. Nach Dosismodifikation konnte die Therapie für weitere 8 Monate ohne Komplikation fortgeführt werden. Der Krankheitsverlauf verdeutlicht darüber hinaus, dass es unter Yondelis® zu kumulativen Toxizitäten wie Fatigue kommen kann, die nach Absetzen zu einer Besserung des klinischen Befindens der Patienten führen kann. Der Bericht ist insbesondere von Bedeutung, da es bisher sowohl in der klinischen Routine als auch in den durchgeführten Studien keine Daten zu der Behandlung mit Yondelis® bei Patienten bei Nierenversagen und Dialysepflicht gibt. Dem Autor ist nur ein Patient, der unter Hämodialyse diese Behandlung erhielt, bekannt. Die bei diesem Patienten durchgeführte PK zeigte eine höhere Cmax und AUC bei niedrigerer Clearance i.V. zu einem nierengesunden Patientenkollektiv. Einschränkend muss man konstatieren, dass Trabectedin nicht im Dialysat nachgewiesen werden konnte, d.h. es erfolgte durch die Hämodialyse keine wesentliche Clearance. Der Fall steht weiterhin bespielhaft dafür, dass unter einer Erst- (oder auch Zweitlinien-)Therapie mit Yondelis® lange Behandlungszeiten mit Erkrankungsstabilisierung möglich sind, und dass das Medikament nicht frühzeitig abgesetzt werden sollte, wenn es zu einer mixed response oder lediglich zu einer Erkrankungsstabilisierung kommt. Trabectedin scheint - dies belegen beispielhaft die beiden geschilderten Fälle, unterstützt durch pharmakokinetische Untersuchungen zur Elimination und Metabolisation der Substanz - bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz anwendbar zu sein.

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