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Medizin
27. November 2015

SBI-0640756 inhibiert in vitro Wachstum NRAS-, BRAF- und NF1-mutierter Melanome

Indem der eukaryotische Translationsbeginn-Faktor 4F (eIF4F)-Komplex unterbrochen wird, könnte sich die Effektivität gegenwärtiger Krebstherapien verstärken sowie beispielsweise eine BRAF-Inhibitor-Resistenz überwinden lassen. Das small molecule SBI-0640756 (SBI-756) ist ein neuartiger Inihibitor von eIF4F und unterbricht den eIF4F-Komplex unabhängig von mTOR. BRAF-resistente und BRAF-negative Melanome wurden in vitro in ihrem Wachstum abgeschwächt.

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Während SBI-756 auch AKT and NF-κB unterdrückte, wurden von dieser Substanz ausgehende Derivate gefunden, die diese beiden Signalwege kaum beeinträchtigen und dennoch den eIF4F-Komplex und das Melanom-Wachstum unterbrechen.

Das Gensignaturmuster zeigte DNA-Schäden und prominente Zellzyklus-Regulationsfaktoren, mit Mutationen in Melanomzellen, die diese Signalwege bezüglich Resistenz betrafen.

Das small molecule SBI-0640756 inhibierte in vitro das Wachstum NRAS-, BRAF und NF1-mutierter Melanome und reduzierte in vivo die Inzidenz von NRAS/Ink4a-Melanomen .

Zudem wurde durch die Kombination von SBI-756 mit einem BRAF-Inhibitor die Bildung von BRAF-Inhibitor-resistenten Melanomen verringert. Damit besteht präklinisch eine Rationale, die Antitumor-Effekte auch für andere Entitäten zu evaluieren.
(übers. v. Red.)

Literatur:

Yongmei Feng, Anthony B. Pinkerton, Laura Hulea et al. SBI-0640756 Attenuates the Growth of Clinically Unresponsive Melanomas by Disrupting the eIF4F Translation Initiation Complex. Published OnlineFirst November 24, 2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0885.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/11/24/0008-5472.CAN-15-0885.abstract


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