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Medizin

30. Juli 2019 Tumortherapiefelder: Neue Perspektiven für die Krebstherapie

Das Glioblastom, der häufigste primäre maligne Hirntumor beim Erwachsenen, ist gegenwärtig nicht heilbar. Die mediane Lebenserwartung der Erkrankten lag in der Vergangenheit bei etwa 15 Monaten. Eine aktuelle Studie zeigt, dass eine Verlängerung des medianen Überlebens mithilfe des adjuvanten Einsatzes von Tumortherapiefeldern (TTFields, TTF) möglich ist (1). Bereits heute wurden mehr als 10.000 Patienten mit Glioblastom mit TTFields behandelt. Das Wirkprinzip der lokal angewendeten elektrischen Wechselfelder und das klinische onkologische Studienprogramm stellten Experten im Rahmen der 25. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in Münster vor. Sie kamen zu dem Schluss, dass TTFields aufgrund der bisherigen positiven Studienergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit in Zukunft einen wichtigen Beitrag zur Therapie solider Tumoren leisten können.
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Den Stellenwert von TTFields in der Therapie des neu diagnostizierten Glioblastoms verdeutlichte Prof. Dr. med. Martin Glas, Essen, anhand einer vergleichenden Analyse publizierter Phase-III-Studien: Seit 2005 zeigte die überwiegende Mehrheit der Arbeiten keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS). Eine der Ausnahmen ist die Studie EF-14: Die multizentrische randomisierte, offene Phase-III-Studie untersuchte den Einsatz von TTFields zusätzlich zur Erhaltungs-Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom erhielten nach erfolgter Tumorresektion oder Biopsie und abgeschlossener begleitender Radiochemotherapie entweder eine Kombinationstherapie mit TTFields plus TMZ (n=466) oder TMZ allein (n=229). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS); der gepowerte sekundäre Endpunkt war das OS. Das mediane PFS ab Randomisierung betrug 6,7 Monate in der TTFields/TMZ-Gruppe und 4,0 Monate in der TMZ-Gruppe (Hazard Ratio: 0,63; 95%-Konfidenzintervall: 0,52–0,76; p< 0,001). Das mediane OS war um 4,9 Monate signifikant verlängert (20,9 Monate in der TTFields/TMZ-Gruppe vs. 16,0 Monate in der TMZ-Gruppe, Hazard Ratio: 0,63; 95%-Konfidenzintervall: 0,53-0,76; p< 0,001).

„Ein unabhängiger Prädiktor für das Gesamtüberleben scheint eine TTFields-Tragedauer von 75% und mehr zu sein“, kommentierte Prof. Glas eine aktuelle Subgruppenanalyse der EF-14-Daten. Hier korrelierte eine Tragedauer der Therapie mit TTFields von 50% der Zeit und mehr mit einer signifikanten Verbesserung des PFS und OS im Vergleich zur Therapie mit TMZ allein. Patienten mit einer Tragedauer von über 90% zeigten dabei am deutlichsten ein verlängertes medianes Gesamtüberleben (24,9 Monate vs. 16,0 Monate mit TMZ allein, Hazard Ratio=0,522; p=0,0007) und eine verbesserte 5-Jahres-Überlebensrate (29% vs. 5%).

Die Zugabe von TTFields zur TMZ-Therapie führte zu keinem signifikanten Anstieg der Raten systemischer unerwünschter Ereignisse verglichen mit alleiniger TMZ-Therapie (48% vs. 44%, p=0,58; Grad 3-4 und Inzidenz ≥ 5%). Die Gesamtinzidenz, die Verteilung und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse unterschieden sich in den beiden Behandlungsgruppen statistisch nicht. Einzige Ausnahme war die höhere Inzidenz lokaler Hauttoxizität unter den Transducer Arrays. Laut derzeitiger Indikation werden TTFields beim neu diagnostizierten Glioblastom nach einer Strahlentherapie eingesetzt. Prof. Glas berichtete unter anderem von einer Phase-I/II-Studie zum Einsatz von TTFields vorausgehend und konkomitant zur Radiotherapie beim neu diagnostizierten Glioblastom.

Präklinische Beobachtungen und positive Studienergebnisse

Die präklinischen Daten und Hintergründe zu TTFields präsentierte PD Dr. med. Patrick Roth, Zürich. Die Wirkung von TTFields beruht darauf, dass sich intrazelluläre Teilchen aufgrund ihrer Ladungen im elektrischen Wechselfeld ausrichten bzw. bewegen (2-4) „Die Funktion ruhender Zellen wird dadurch zunächst nicht nennenswert verändert“, so Dr. Roth. „Das ist anders, wenn Zellen sich teilen, zum Beispiel, wenn maligne Tumoren schnell wachsen.“ Untersuchungen in vitro und in vivo zeigen, dass die Wechselfelder in Abhängigkeit von Frequenz und Intensität den normalen Ablauf der Mitose stören, sodass er nur noch verzögert erfolgt oder zum Stillstand kommt. Der Aufbau des Spindelapparates wird gestört und es kann auch zu einer ungleichen Chromosomenverteilung kommen. „Unter dem Einfluss von TTFields stirbt ein nennenswerter Teil der Zellen ab“, so Dr. Roth. Es kommt zur Induktion der Apoptose und zur Autophagie. Wie bei Gliomzellen gezeigt werden konnte, unterdrückt die Anwendung von TTFields maligne Prozesse wie Invasion und Migration ebenso wie die Reparatur von Strahlenschäden.

Einen Überblick über das klinische Studienprogramm von TTFields in der Onkologie bot Prof. Dr. med. Maximilian Niyazi, München. Mehrere Phase-II-Studien sind bereits abgeschlossen, darunter die Studie PANOVA, die TTFields in Kombination mit einer Chemotherapie mit Gemcitabin bzw. Gemcitabin/Nab-Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom untersuchte, INNOVATE zur Anwendung von TTFields in Kombination mit Paclitaxel beim platinresistenten Ovarialkarzinom-Rezidiv (5, 6) und STELLAR (7) zur Kombination mit Pemetrexed plus Cisplatin oder Carboplatin beim Pleuramesotheliom. „Insgesamt verdichtet sich die Evidenz, dass diese Therapieform bei diesen Indikationen funktioniert“, fasste Prof. Niyazi die Datenlage zusammen. „Das ermutigt, die Erforschung von TTFields im Rahmen von Phase-III-Studien weiter voranzutreiben.“

Quelle: Novocure GmbH

Literatur:

(1) Stupp R et al. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-16.
(2) Mun EJ et al. Clin Cancer Res. 2018 Jan 15; 24:266-75.
(3) Kirson ED et al. Cancer Res. 2004 May 1;64(9):3288-95 ACTR-49.
(4) Giladi M et al. Sci Rep. 2015 Dec 11;5:18046.
(5) Rivera F et al. Pancreatology 2019 Jan;19(1):64-72.
(6) Vergote I et al. Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):471-7.
(7) Ceresoli G et al. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):S397-8.


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