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Medizin

28. März 2018 Neue S3-Leitlinie fordert optimale molekulare Stratifizierung des fortgeschrittenen NSCLC

Beim diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) wurde die neue S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms präsentiert. Diese enthält auch klare Empfehlungen für die molekularpathologische Analyse des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) als Voraussetzung für eine hochwirksame zielgerichtete Therapie. Dabei stellt die molekulare Analyse von Blutproben, die Liquid Biopsy, eine bedeutende Erweiterung des diagnostischen Repertoires dar, vor allem bei akquirierter EGFR-TKI-Resistenz (1). Die Empfehlungen der Leitlinie und die Herausforderung der Probengewinnung diskutierte Prof. Dr. Frank Griesinger, Hämatologe und Onkologe aus Oldenburg und Mitglied der S3-Leitlinienkomission, mit seinen Kollegen Prof. Dr. Felix Herth, Heidelberg, Dr. Karl-Matthias Deppermann, Düsseldorf und Dr. Sabine Merkelbach-Bruse, Köln, im Rahmen eines DGP-Industriesymposiums. Die Experten waren sich einig: Das Wichtigste sei, dass getestet wird. Außerdem sehen sie in der Resistenzsituation die Liquid Biopsy und Gewebebiopsie als einander ergänzende, komplementäre Verfahren an.
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Wie die Leitlinie beim fortgeschrittenen NSCLC in der Erstlinie fordert, sollen Patienten vor der Therapieentscheidung auf Mutationen des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (EGFR) in den Exons 18-21, Translokationen in den ALK- und ROS1-Genen sowie auf BRAF V600 Mutationen untersucht werden. Diese Forderung gilt sowohl für alle nicht  plattenepithelialen als auch für plattenepitheliale Karzinome der Lunge von Nie- oder Leichtrauchern (1). Hintergrund für die Empfehlungen ist die therapeutische Überlegenheit moderner zielgerichteter Medikamente, wenn die oben genannten Treibermutationen vorliegen. „Bei Patienten mit Mutationen sollten zunächst die Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie ausgeschöpft werden. Erst wenn eine molekular stratifizierte Therapie nicht mehr infrage kommt, sollen diese Patienten wie Wildtyp-Patienten behandelt werden, einschließlich einer Immuntherapie“, führte Griesinger aus.

Stellenwert der komplementären Testung

Derzeit stehen eine Reihe von Methoden für die molekularpathologische Analyse des NSCLC zur Verfügung. Das gewählte Verfahren soll zum einen sensitiv genug sein, um Mutationen auch in einer Probe mit nur 10% Tumoranteil detektieren zu können. Zum anderen soll es sich um eine qualitätsgesicherte und gewebesparende Methode handeln, welche innerhalb von zehn Arbeitstagen eine definitive Diagnose ermöglicht. Ist nicht ausreichend Gewebe vorhanden oder das Risiko für eine erneute Biopsie zu groß, soll eine Liquid Biopsy in Betracht gezogen werden (1). Dies ist besonders beim Fortschreiten der Erkrankung unter der Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) von Bedeutung. Dann muss untersucht werden, ob eine EGFR-T790M-Resistenzmutation vorliegt und die Behandlung entsprechend angepasst werden muss (Einsatz des Drittgenerations-TKIs Osimertinib). Laut Prof. Griesinger könne in diesem Fall mit einer Liquid Biopsy sogar etwa 50% der Patienten eine Rebiopsie erspart bleiben. Da bei diesem Verfahren die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Blut analysiert wird, könne die gesamte Heterogenität des Tumors erfasst werden, so Griesinger. Bei einer Gewebeprobe können immer nur die Mutationen nachgewiesen werden, welche in den Zellen des entsprechenden Biopsats enthalten sind, und es ist daher mit falsch-negativen Resultaten zu rechnen. Auch bei einer Liquid Biopsy muss vor dem Hintergrund der geringen ctDNA-Konzentrationen mit falsch-negativen Resultaten gerechnet werden. Bei negativem Ergebnis einer Testung sollte daher im Sinne der komplementären Testung zusätzlich eine Probe aus einer alternativen Quelle untersucht werden. Prof. Herth fasste den Konsens der Experten beim Symposium zusammen: „Die Initialdiagnose des NSCLC sollte immer mittels einer Gewebeprobe erfolgen. Treten im Verlauf der Therapie Resistenzen auf, kann zuerst eine Blutprobe analysiert und das Ergebnis bei Bedarf mittels einer Gewebeprobe verifiziert werden. Die Gewebebiopsie und Liquid Biopsy ergänzen sich optimal, und die komplementäre Testung stellt als Grundlage für die Wahl der besten zielgerichteten Therapie das optimale Vorgehen dar.“ Diesem Vorgehen kommt entgegen, dass mit der zu Jahresbeginn neu eingeführten Gebührenordnungsposition (GOP) 19460 des EBM die EGFR-T790M-Testung mittels Liquid Biopsy jetzt auch ambulant erstattungsfähig ist.

Testraten nach wie vor zu niedrig

Dass entgegen der Empfehlung in den deutschen wie europäischen Leitlinien immer noch nicht alle in Frage kommenden Lungenkrebspatienten getestet werden, belegt eine aktuelle Auswertung des deutschen CRISP-Registers. Beispielsweise werden selbst bei den nicht  plattenepithelialen Karzinomen nur 73,2% der NSCLC-Patienten auf EGFR, 53,4% auf ROS1- und 69,7% auf ALK- Mutationen untersucht (2). Durch die neue Leitlinie erhofft sich Prof. Griesinger künftige Verbesserungen: „Die Leitlinien sind sehr klar formuliert worden und empfehlen, dass bestimmte Testungen und auch Therapien umgesetzt werden sollen. Dies ist bisher insbesondere aus Gründen der fehlenden Finanzierung im stationären Bereich nicht der Fall, so dass bis zu 50% der Patienten die optimale Therapie nicht erhalten. Es liegt jetzt an allen Beteiligten, die Voraussetzungen dafür zu schaffen, dass die Leitlinien tatsächlich auch in Gänze umgesetzt werden und eine Testung der Patienten mit Lungenkrebs in der Versorgung etabliert wird.“

Quelle: AstraZeneca

Literatur:

(1)  S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0 – Februar 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL
(2) Griesinger F et al. Molecular testing, frequency of molecular alterations and first-line treatment of patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) in Germany. First results from the prospective German Registry CRISP (AIO-TRK-0315). Poster 497. DKK 2018.


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