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Medizin

08. Mai 2018 Methode zur Charakterisierung von Krebsgenen

Forscher des Vienna BioCenter verbinden Spitzentechnologien, um die Funktionen wichtiger Krebsgene zu entschlüsseln. Der Schlüssel zu diesem Erfolg ist eine innovative Methode namens „SLAMseq“, die plötzliche Änderungen in der Genexpression einfach messbar macht. Hierdurch ergeben sich neue Möglichkeiten zur Erforschung von krankheitsassoziierten Genen und zielgerichteten Medikamenten.
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Alle Zellen in unserem Körper enthalten ein komplettes Verzeichnis genetischer Informationen, das menschliche Genom. Ihre Form und Funktion werden jedoch dadurch bestimmt, welche Gene aus diesem Verzeichnis ausgelesen und in Proteine, die Bausteine einer Zelle, übersetzt werden. Dieses „Auslesen“ aktiver Gene beginnt mit ihrer Transkription in sogenannte Messenger-RNAs (mRNAs), ein Prozess, der durch ein komplexes Netzwerk von Regulatoren gesteuert wird. Mutationen in diesen Regulatoren können Funktion und Identität von Zellen verändern und so zu Krebs und anderen Krankheiten führen. Gleichzeitig können Krebszellen durch die Hemmung abnormer Transkription getötet werden, was bestimmte Transkriptionsregulatoren zu attraktiven Zielen für die Arzneimittelentwicklung macht.

Um die Funktionsweise von Transkriptionsregulatoren zu verstehen, müssen die von ihnen gesteuerten Gene aufgeklärt werden. Mit üblichen Methoden wie der mRNA-Sequenzierung ist dies jedoch schwierig, da diese nicht zwischen direkten Zielgenen eines Regulators und indirekten Effekten unterscheiden können. Anstatt alle mRNAs in einer Zelle zu messen, ermöglicht eine neue Profilierungsmethode namens „SLAMseq“ den Forschern, diejenigen mRNAs zu erkennen, die in einem bestimmten Zeitraum neu gebildet wurden.

Der Erfinder dieser Methode, Stefan Ameres, und sein Team (Institut für Molekulare Biotechnologie – IMBA) haben sich nun mit dem Labor von Johannes Zuber (Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie – IMP) zusammengeschlossen, um SLAMseq weiterzuentwickeln und direkte Ziele von Krebsgenen und gegen sie gerichtete zielgerichtete Medikamente zu erforschen.

Wie in der Zeitschrift „Science“ berichtet, verwendete das Team diesen Ansatz, um die Funktion von zwei wichtigen Transkriptionsregulatoren, BRD4 und MYC, zu beleuchten, die als vielversprechende Angriffspunkte für Arzneimittel gegen Krebs gelten. Um direkt von BRD4 und MYC gesteuerte Gene zu entschlüsseln, kombinierten die Wissenschaftler SLAMseq mit neuen Werkzeugen zum gezielten Proteinabbau, wodurch sie BRD4 und MYC innerhalb von 30 Minuten eliminieren und die daraus resultierenden Änderungen in der mRNA-Produktion in der darauffolgenden Stunde messen konnten. Durch diese Experimente wurden die primären Funktionen von BRD4 und MYC in der Transkription geklärt, die bereits seit Langem Gegenstand einer kontroversen Debatte in der Wissenschaft sind.

Aufgrund seiner Einfachheit ermöglichte SLAMseq dem Team außerdem, die direkte Wirkung von Krebstherapeutika mit beispielloser Genauigkeit zu untersuchen. Es zeigte sich, dass BRD4-Inhibitoren, die aktuell in mehreren klinischen Studien untersucht werden, abhängig von der verabreichten Dosis entweder zu sehr spezifischen oder umfassenden Änderungen in der Transkription führten. In Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim haben die Wissenschaftler außerdem begonnen, SLAMseq zur Untersuchung von Kombinationstherapien zu verwenden, was eine der zahlreichen Anwendungen dieser neuen Methode darstellt.

„Wir sind fasziniert von den Möglichkeiten, die unsere Methode in der zukünftigen Krebsforschung eröffnet“, meint Matthias Muhar, Doktorand im Labor von Zuber, unter dessen Federführung die Studie durchgeführt wurde. „Mit SLAMseq erhält jedes biologische und klinische Forschungslabor ein einfaches Werkzeug, um die direkten Transkriptionsziele von bestimmten Genen, Zellprozessen und Arzneimitteln aufzuklären“. Seiner Meinung nach wird die Methode rasch von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt übernommen werden, z.B. um neue Krebstherapien zu erforschen.

Quelle: IMP – Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie GmbH

Literatur:

Muhar M, Ebert A, Neumann T et al.
SLAMseq defines direct gene-regulatory functions of the BRD4-MYC axis
Science. doi: 10.1126/science.aao2793
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29622725


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