Montag, 17. Juni 2019
Navigation öffnen
Anzeige:

Medizin

20. Februar 2019 Chronische myeloische Leukämie: Therapie nach Versagen eines Zweitgenerations-TKI

Die heute verfügbaren 3 Generationen von Tyrosinkinasehemmern (TKI) haben die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessert und so die CML in eine chronische Krankheit übergeführt. Nach Versagen eines Zweitgenerations-TKI ermöglicht die hocheffektive TKI-Therapie mit Ponatinib noch tiefe und dauerhafte Remissionen, wobei ein möglicher früherer Einsatz von Ponatinib als Alternative zum sequenziellen Einsatz von Zweitgenerations-TKI zu höheren Ansprechraten führt und eine weitere Progression effektiver verhindern kann. Prof. Dr. Gianantonio Rosti und Dr. Fausto Castagnetti aus Bologna (Italien) erläuterten im Rahmen einer Fachpressekonferenz, warum Patienten mit Intoleranz oder Resistenzbildung gegenüber der Erstlinientherapie bereits eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen und daher in der Zweitlinie eine möglichst effektive TKI-Therapie benötigen.
Anzeige:
Fachinformation
Mit den heute verfügbaren TKIs können CML-Patienten mit guter Therapieadhärenz und optimalem Ansprechen eine nahezu normale Lebenserwartung erreichen (1). Dafür muss sichergestellt werden, dass die vom Europäischen Leukämienetz (ELN) genau definierten Timelines für das molekulare Ansprechen erreicht werden (2). „Patienten, deren Tiefe des Ansprechens nach 3, 6 und 12 Monaten nicht diesen Zielkriterien entspricht, haben ein erhöhtes Risiko einer Progression der CML zur akzelerierten Phase und schließlich zur Blastenkrise“, erklärte Rosti. Bei Intoleranz oder ungenügendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie mit einem TKI der ersten (Imatinib) oder zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib) ist daher ein rascher Wechsel auf einen alternativen TKI indiziert. Ein TKI-Wechsel kann aber auch dann angezeigt sein, wenn als Therapieziel eine therapiefreie Remission angestrebt wird und hierfür eine sehr tiefe molekulare Remission (MR4, MR4,5, MR5) als wesentliche Voraussetzung nicht erreicht wird. Die Auswahl des Erstlinien-TKIs erfolgt daher immer patientenindividuell unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen, dem Erkrankungsrisiko (Prognose-Score) sowie dem Therapieziel.

TKI-Resistenz

Für das Nicht-Erreichen oder den Verlust des optimalen Ansprechens unter einem Erst- oder Zweitgenerations-TKI ist in den meisten Fällen eine TKI-Resistenz oder eine mangelnde Adhärenz bei oraler Tumortherapie, z. B. wegen chronischen Nebenwirkungen verantwortlich. Ein häufiger Grund für eine TKI-Resistenz gegenüber Erst- oder Zweitgenerations-TKI sind primäre oder sekundär erworbene BCR-ABL-Punktmutationen. Werden bestehende resistente Klone durch einen unbedachten Einsatz eines oder sequenziell mehrerer Zweitgenerations-TKI nicht eliminiert, kann es durch die genetische Instabilität der Leukämiezellen zur Akkumulation weiterer Mutationen und im schlimmsten Fall zum Erwerb von hochresistenten Compound-Mutationen kommen. „Patienten mit Intoleranz und besonders Patienten mit Resistenz gegenüber einem Zweitgenerations-TKI benötigen daher eine hocheffektive Therapie wie Ponatinib (Iclusig®*), um einer weiteren Selektion resistenter Klone vorzubeugen. Hierbei ist zu beachten, dass nach dem Auftreten einer TKI-Resistenz aufgrund einer BCR ABL Punktmutation die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung weiterer Resistenz-vermittelnder Mutationen zunimmt.

Therapieziel: Verhindern einer Progression

Ponatinib ist, im Gegensatz zu allen anderen verfügbaren TKI, der einzige zugelassene TKI, der in seiner therapeutischen Dosis alle bekannten BCR-ABL-Einzelmutationen effektiv hemmt, einschließlich der sogenannten „Gatekeeper“-Mutation T315I“, betonte Castagnetti (3). Für die Überlegenheit von Ponatinib gegenüber nativer und mutierter BCR-ABL spricht auch ein systematischer Review von Liptonn et al., der zeigte, dass nach Versagen eines TKI der zweiten Generation die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf einen weiteren Zweitgenerations-TKI wesentlich geringer ist als unter dem Drittgenerations-TKI Ponatinib. So lagen die Ansprechraten unter Ponatinib doppelt so hoch wie unter einem weiteren Zweitgenerations-TKI (CCyR: 60% vs. 22-26%) (4). Dass CML-Patienten mit Resistenzmutationen – auch wenn sie sich morphologisch in der chronischen Phase befinden – eine biologisch weiter fortgeschrittene und schwieriger zu behandelnde Erkrankung aufweisen, wird auch in der aktuellen WHO-Klassifikation der CML Rechnung getragen. Demnach gilt das Versagen von 2 sequenziellen TKI bereits als Progression in die akzelerierte Phase. Nach Erstlinienversagen sollte daher das Verhindern einer Progression oberstes Therapieziel sein, so der Experte. In diesem Zusammenhang ermöglichen im Rahmen des Mutationsscreenings hochempfindliche molekulare Methoden wie das Next-Generation-Sequencing (NGS) im Vergleich zur bisher empfohlenen konventionellen Sanger-Sequenzierung eine frühere Detektion von Resistenzmutationen und dadurch eine schnellere Anpassung der Therapie auf den jeweils effektivsten TKI (5). Derzeit ist das NGS noch nicht für den routinemäßigen Einsatz in der Praxis validiert, es wird aber in absehbarer Zeit die klassische Sanger-Sequenzierung als Standardmethode für die Mutationsanalyse ablösen.

Ponatinib: Wirksamkeit und Nebenwirkungen

Die bisher nachgewiesene hohe Wirksamkeit von Ponatinib zum Erhalt tiefer und dauerhafter Remissionen bestätigten erneut die 5-Jahres-Langzeitdaten der Phase-II-Zulassungsstudie PACE (6). Von den 267 intensiv vorbehandelten CP-CML-Patienten (mittleres Einschlussalter 60 Jahre, T315I-Mutation in 24% der Fälle, TKI-Vortherapien: 93% ≥ 2 und 57% ≥ 3) erreichten 54% eine komplette zytogenetische (CCyR) und 40% eine gute molekulare Remission (MMR) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung. Ein tiefes molekulares Ansprechen bestand bei 30% (MR4) bzw. 24% (MR4,5) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer CCyR betrug 2,9 Monate und bis zu einer MMR 5,5 Monate. Die schnelle und effektive BCR-ABL-Reduktion durch Ponatinib übertrug sich auch in eine überzeugende Langzeitprognose mit einem geschätzten 5-Jahres-PFS und -OS von 53% bzw. 73%. Auch in dieser Studie bestätigte sich, dass Patienten mit Resistenzmutationen im Zuge einer „hit-hard-and-early“ Rationale von der frühen Umstellung auf eine hochwirksame Therapie profitieren, um das Auftreten weiterer BCR-ABLMutationen und dadurch von resistenten Klonen zu verhindern. In einer Subgruppenanalyse, die die Effektivität und Verträglichkeit von Ponatinib anhand vorangegangener Therapielinien untersuchte, zeigte sich, dass Ponatinib in früheren Therapielinien eine höhere Wirksamkeit und eine bessere Verträglichkeit aufwies als in späteren (7).

Therapiemanagement und Ponatinib-Dosisadaption

Als wesentliche Einflussfaktoren auf die Effektivität der Behandlung und das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen gelten das Patientenalter, die Anzahl vorheriger TKI und das individuelle Risikoprofil. Gerade bei älteren Menschen und damit auch bei älteren CML-Patienten steigt biologisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse schon aufgrund des höheren Alters und der steigenden Zahl von Risikofaktoren deutlich an. Dies ist insofern von Bedeutung, da die Substanzklasse der Tyrosinkinaseinhibitoren das kardiovaskuläre Risiko potenziell erhöht. In der PACE-Studie mit Ponatinib lagen diesbezüglich folgende Faktoren vor: Etwa 40% der Patienten waren bei Einschluss über 65 Jahre alt, mehr als die Hälfte hatte 2 oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren und 60% waren bereits mit 3 oder mehr TKI vorbehandelt (8). „In einer retrospektiven Analyse zur PACE Studie konnte gezeigt werden, dass das unter Ponatinib beobachtete erhöhte Risiko für Gefäßverschlüsse dosisabhängig war und mit einer Dosisreduktion deutlich gesenkt werden kann, ohne die langfristige antileukämische Wirksamkeit der
Therapie einzuschränken“ erklärte Castagnetti. „Eine Reduktion der Ponatinib-Dosis um jeweils 15 mg verringerte das Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse um jeweils etwa 40% (8). Gleichzeitig nahm die expositionsadjustierte Inzidenz neuer Gefäßverschlüsse unter laufender Therapie ab (9)“, ergänzte der Experte. Folglich ist bei CML-Patienten von Anfang an ein adäquates kardiovaskuläres Therapiemanagement vor und während der Therapie entscheidend. Mit der Ponatinib-Dosisadaption bietet sich eine weitere Möglichkeit der Risikoreduktion bei gleichbleibend gutem Ansprechen. So blieb die Mehrheit der Patienten nach Dosisreduktionen von 45 mg/Tag auf 30 bzw. 15 mg/Tag weiterhin in einer MCyR bzw. in MMR (10). Entsprechend wird in der aktuellen Fachinformation zu Ponatinib empfohlen, bei CP-CML-Patienten mit gutem zytogenetischen Ansprechen eine Reduktion der Ponatinib-Dosis auf 15 mg/Tag in Betracht zu ziehen (10).

Zusammenfassung

CP-CML-Patienten, bei denen die Erstlinientherapie mit einem TKI der ersten oder zweiten Generation versagt hat, benötigen aufgrund des biologisch aggressiveren Charakters der CML in der Zweitlinie eine hocheffektive TKI-Therapie, um möglichst alle bestehenden resistenten Klone zu eliminieren und so eine mögliche Progression der CML zu verhindern. Unter dem sequenziellen Einsatz von Zweitgenerations-TKI kann ein bestimmter Selektionsdruck entstehen, der schlimmstenfalls zum Erwerb von hochresistenten Compound-Mutationen führen kann. Der hocheffektive Drittgenerations-TKI Ponatinib hemmt als einziger TKI alle bekannten Einzelmutationen und kann nach Versagen eines Zweitgenerations-TKI ab der zweiten Therapielinie als effektive Alternative eingesetzt werden. Die Langzeitdaten der PACE-Studie über 5 Jahre belegen für Ponatinib einen effektiven Remissionserhalt, wobei sich neben einem adäquaten kardiovaskulären Therapiemanagement auch die Dosisadaption als effektive Strategie zur Optimierung des Sicherheitsprofils erwiesen hat.

* Ponatinib ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315IMutation vorliegt, und bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt (10).

Quelle: Incyte Biosciences Germany GmbH

Literatur:

(1) Onkopedia Leitlinien Chronische Myeloische Leukämie (CML); Stand: Juni 2018.
(2) Baccarani M et al. Blood 2013; 122: 872-884.
(3) Gozgit JM et al. Blood. 2013; 122: 3992.
(4) Lipton JH et al. Leuk Res. 2015; 39: 58-64.
(5) Soverini S et al. BMC Cancer 2016; 16: 572.
(6) Cortes JE et al. Blood 2018; 132: 393-404.
(7) Hochhaus A et al. ASH 2015, Abstr. 4025.
(8) Cortes JE et al. ASH 2014, Abstr. 3135.
(9) Cortes JE et al. EHA 2015, Abstr. P234.
(10) Iclusig® Fachinformation Stand September 2018.


Das könnte Sie auch interessieren

Frauenärzte warnen vor Folgen von Bewegungsmangel

Frauenärzte warnen vor Folgen von Bewegungsmangel
© Picture-Factory / Fotolia.com

Das Leben des Stubenhockers ist riskant: Wer körperliche Bewegung und sportliche Aktivitäten scheut, verzichtet auf einen Universalschlüssel zur Förderung der Gesundheit und zur Prävention zahlreicher schwerer Erkrankungen - Männer wie Frauen, Jung wie Alt. „Der heutige Mensch ist nicht für körperliche Passivität geschaffen. Die Evolution hat ihn noch nicht an die überwiegend sitzenden Tätigkeiten der Zivilisationsgesellschaft...

Männer sind Vorsorgemuffel bei Krebsfrüherkennung

Männer sind Vorsorgemuffel bei Krebsfrüherkennung
© deagreez / Fotolia.com

In Deutschland geht nur gut jeder neunte Mann zur Prostatakrebsvorsorge. 4,65 Millionen und zwar 11,7 Prozent aller anspruchsberechtigten Bürger nahmen im Jahr 2014 die kostenlose Früherkennungsuntersuchung wahr, wie die BARMER GEK zum Weltmännertag am 3. November mitteilt. Damit bleiben Männer Präventionsmuffel. Denn im Jahr 2010 absolvierten 11,41 Prozent den Check. „Eine Krebsvorsorgeuntersuchung kann Leben retten. Je früher Krebs erkannt wird, desto...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Chronische myeloische Leukämie: Therapie nach Versagen eines Zweitgenerations-TKI "

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ASCO 2019
  • Metastasiertes klarzelliges RCC: Frontline-Therapie mit Pembrolizumab + Axitinib verbessert Überleben gegenüber Sunitinib auch bei intermediärem/ungünstigem Risikoprofil und Tumoren mit sarkomatoiden Anteilen
  • Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab nach einer Erstlinienchemotherapie verzögert Progress beim metastasierten Urothelkarzinom
  • Fortgeschrittenes Magenkarzinom und AEG: Pembrolizumab ist Standard-Chemotherapie nicht unterlegen bei besserer Verträglichkeit
  • Ermutigende Ergebnisse mit Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HCC
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-001 Studie bestätigen langanhaltenden Überlebensvorteil durch Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC
  • Pembrolizumab + Chemotherapie firstline bei metastasiertem nicht-plattenepithelialen NSCLC: Medianes OS, PFS und PFS2 nahezu verdoppelt
  • Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib wird in Phase-III-Studie getestet
  • Metastasiertes Melanom: Immunbedingte Nebenwirkungen unter Pembrolizumab assoziiert mit längerem rezidivfreien Überleben
  • Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie oder Pembrolizumab als Monotherapie erfolgreich in der Erstlinie bei rezidivierenden/metastasierenden Kopf-Hals-Tumoren