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Medizin

26. April 2017 CD40 B-Zell-Lymphom: Inaktivierung der Raf-Kinasen reduziert Erk1 und Erk2 nicht

Die Rolle der in der Signalweiterleitung maßgeblich involvierten Proteinfamilie der Raf-Kinasen bei der Entstehung von Tumoren des Immunsystems haben Forscher genauer untersucht. Dazu wurden in einem bereits etablierten Maus-Tumormodell die beiden Raf-Kinasen B-Raf und C-Raf genetisch und parallel auch in humanen Tumorzelllinien pharmakologisch ausgeschaltet. Die überraschenden Erkenntnisse könnten zu einer verbesserten Therapie von B-Zell-Lymphomen führen.
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B-Lymphozyten produzieren bei einer Infektion mit Viren oder Bakterien spezifische Antikörper gegen die Erreger und schützen damit den Organismus. Um möglichst wirksame Antikörper produzieren zu können, werden in den B-Zellen genetische Veränderungen ausgelöst. Manchmal führen diese jedoch auch zu "unerwünschten" Abweichungen anderer Gene und können dadurch Ursache einer Entartung der Zellen sein und damit eine Krebserkrankung hervorrufen. Aus diesem Grund treten Tumore, die auf einer krankhaften Veränderung von B-Zellen beruhen, mit zirka 26 Fällen pro 100.000 Personen im Jahr mit vergleichsweise großer Häufigkeit auf. Leider sind die Faktoren, die in diesen Tumorzellen eine essentielle Rolle bei der Entstehung oder Aufrechterhaltung des entarteten Verhaltens spielen, meist noch nicht bekannt. Deren Identifizierung wäre jedoch Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie.

Die Arbeitsgruppe um Dr. Ursula Zimber-Strobl konnte bereits vor einigen Jahren anhand eines Mausmodells zeigen, dass die andauernde Aktivierung eines wichtigen Oberflächenproteins von B-Zellen, das CD40, zu einem massiv verstärkten Wachstum dieser weißen Blutkörperchen und letztendlich zur Tumor-Entstehung führt. Dabei werden u.a. auch die Proteine Erk1 und Erk2 stark aktiviert (siehe Anhang Abb. A - Ausgangsbefund).
 
Abb. 1: Ausgangsbefund: Signalwege, die im Mausmodell mit konstitutiv aktivem CD40 aktiviert werden. © Wilhelm Sander-Stiftung
Abb. 1: Ausgangsbefund: Signalwege, die im Mausmodell mit konstitutiv aktivem CD40 aktiviert werden. © Wilhelm Sander-Stiftung


Damit konnten die Münchner den auch durch andere Studien nahegelegten Verdacht untermauern, dass Erk1 und Erk2 zu den tumorspezifischen Eigenschaften entarteter B-Zellen beitragen. Die beiden Proteine werden im gesunden Organismus über eine sogenannte Signalkaskade aktiviert. Dabei werden Signale über festgelegte Zwischenschritte bis zum Zielprotein weitergeleitet. Die Forschergruppe hat nun eine wichtige Komponente dieser Signalkaskade, nämlich die Mitglieder der Raf-Kinase-Proteinfamilie genauer betrachtet. Ziel war es zu klären, ob sie auch an der Entstehung von B-Zell-Tumoren beteiligt sind. Durch Ausschaltung zweier Komponenten der Signalkaskade – nämlich der Proteine C-Raf und B-Raf – sollte nun geklärt werden, ob dadurch auch die Aktivierung der beiden Erk-Proteine unmöglich wird, was auch eine Tumorentstehung blockieren würde (siehe Anhang Abb. B - Fragestellung).
 
Abb. 2: Geförderte Fragestellung: Was geschieht mit der Aktivierung der Erk-Proteine und letztendlich mit der Tumorentstehung, wenn die in anderen Systemen sehr gut charakterisierte Raf-MEK-ERK Signalkaskade durch Inaktivierung von Raf unterbrochen wird? © Wilhelm Sander-Stiftung
Abb. 2: Geförderte Fragestellung: Was geschieht mit der Aktivierung der Erk-Proteine und letztendlich mit der Tumorentstehung, wenn die in anderen Systemen sehr gut charakterisierte Raf-MEK-ERK Signalkaskade durch Inaktivierung von Raf unterbrochen wird? © Wilhelm Sander-Stiftung


Erstaunlicherweise führte sowohl die genetische wie auch die pharmakologische Inaktivierung der Raf-Kinasen nicht wie erwartet zu einer Reduktion der Erk1- und Erk2-Aktivitäten, sondern blieb entweder folgenlos oder führte sogar zu einer weiteren Aktivierung dieser beiden Proteine. Die Forschergruppe zeigte daraufhin mit Hilfe diverser chemischer Hemmstoffe und weiteren genetischen Inaktivierungen im Mausmodell sowie in den humanen Tumorzelllinien einen neuartigen Signalweg auf, der dort – unabhängig von Raf-Kinasen – zu einer Aktivierung der beiden Erk-Proteine führt (siehe Anhang Abb. C - Ergebnisse).
 
Abb. 3: Die Ergebnisse führten zu der Identifizierung eines völlig neuartigen Signalwegs, der – unabhängig von Raf-Kinasen – zur Erk-Aktivierung und Tumorentstehung beiträgt. © Wilhelm Sander-Stiftung
Abb. 3: Die Ergebnisse führten zu der Identifizierung eines völlig neuartigen Signalwegs, der – unabhängig von Raf-Kinasen – zur Erk-Aktivierung und Tumorentstehung beiträgt. © Wilhelm Sander-Stiftung


Diese Ergebnisse eröffnen eventuell neue Therapiemöglichkeiten für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen, die von einem aktivierten CD40-Signalweg abhängig sind.

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung


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