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Medizin

31. Januar 2019 ASH 2018: Neue Studiendaten zu Luspatercept und Lenalidomid

Die Daten der Phase-III-Studien MEDALIST und BELIEVE unterstreichen die potenzielle Bedeutung von Luspatercept zur Behandlung von MDS und β-Thalassämie. Erste Daten der AUGMENT-Studie zeigen das Potential von Lenalidomid (REVLIMID®) als Chemotherapie-freie Behandlungsoption bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen.
Spannende Daten auf dem ASH gab es sowohl für zugelassene Präparate wie Lenalidomid als auch für neue Wirkstoffe und Indikationen. Die wichtigsten Ergebnisse finden Sie in den folgenden Abschnitten zusammengefasst.

MEDALIST: Luspatercept reduziert Transfusionslast bei Niedrigrisiko-MDS mit Ringsideroblasten signifikant

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind gekennzeichnet durch eine ineffektive Erythropoese, verursacht durch einen gestörten Reifungsprozess hämatopoetischer Stammzellen. Dies führt i.d.R. zu einer chronischen Anämie. Um dies effektiv zu behandeln, stehen für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS bislang nur wenige therapeutische Optionen zur Verfügung (1,2). Die einzige kurative Therapieoption stellt die allogene Stammzelltransplantation dar, die i.d.R. jedoch Patienten mit Hochrisiko-MDS vorbehalten ist (1). Eine mögliche neue Behandlungsoption für transfusionsabhängige Patienten könnte das Prüfpräparat Luspatercept bieten. Der Wirkstoff richtet sich gegen den erythroiden Ausreifungsdefekt, welcher die Anämie im MDS bedingt. Dadurch wird die Ausreifung funktionstüchtiger Erythrozyten gefördert (3). Im Rahmen der Plenarsitzung des ASH-Kongresses 2018 wurden die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie MEDALIST vorgestellt (Abstract #1). Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept zur Behandlung von Anämie-Patienten, die an einer Ringsideroblasten-positiven (RS+) Niedrigrisiko-MDS leiden, Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten (EK) benötigen und bei denen eine Erythropoetin-Therapie erfolglos blieb, eine Unverträglichkeit dagegen vorlag oder eine derartige Therapie nicht in Betracht kam.

Im Rahmen der Studie wurden insgesamt 229 Patienten behandelt, die auf regelmäßige EK-Transfusionen angewiesen waren. 58 der 153 mit Luspatercept behandelten Patienten (37,9%) erreichten den primären Endpunkt, definiert als Transfusionsunabhängigkeit über mind. 8 Wochen, innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen. Im Placebo-Arm erreichten 10 von 76 Patienten den primären Endpunkt (13,2%; p<0,0001). Den sekundären Endpunkt von mind. 12 Wochen Transfusionsunabhängigkeit erreichten 28,1% der mit Luspatercept behandelten Patienten (n=43), im Vergleich zu 7,9% der Patienten im Placebo-Arm (n=6; p=0,0002). Ebenso wurde der sekundäre Endpunkt einer hämatologischen Verbesserung der Erythrozyten-Antwort (mHI-E) erreicht: Die Behandlung mit Luspatercept führte dazu, dass die Transfusionsrate um mind. 4 Einheiten pro 8 Wochen reduziert werden konnte und/oder sich der Hämoglobinwert innerhalb der transfusionsfreien 8 Wochen um mind. 1,5 g/dl erhöhte (52,9% unter Luspatercept vs. 11,8% unter Placebo in den Wochen 1–24; p<0,0001) (2). Das Sicherheitsprofil war mit den Daten aus der Phase-II-Studie vergleichbar (4). Für die untersuchte Patientengruppe ergab sich unter Luspatercept somit eine signifikant reduzierte Transfusionslast (2).
 
BELIEVE: Luspatercept als potenzielle Behandlungsoption bei β-Thalassämie

Patienten mit β-Thalassämie leiden unter einer genetisch bedingten Hämoglobinopathie, gekennzeichnet durch eine gestörte Erythropoese. Für sie sind bislang kaum Behandlungsoptionen verfügbar. Eine mögliche Therapieoption für die mit der Grunderkrankung einhergehenden Anämie, die infolge eines erythroiden Ausreifungsdefekts entsteht, könnte in Zukunft auch hier der Wirkstoff Luspatercept sein, der als TGF-ß-Ligandenfalle fungiert und die Ausreifung roter Blutkörperchen fördern kann (3,5,6). Das legen die beim ASH-Kongress 2018 präsentierten Daten der Phase-III-Studie BELIEVE nahe, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von Luspatercept zur Behandlung von Erwachsenen mit β-Thalassämie-assoziierter Anämie, die regelmäßige EK-Transfusionen benötigen, untersucht (Abstract #163). In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 332 transfusionsabhängige Patienten behandelt.

Als primärer Endpunkt war eine Reduktion der Transfusionslast um mind. 33% im Zeitraum von Woche 13-24 definiert, verglichen mit einem 12-Wochen-Intervall vor der Randomisierung. Dieser Endpunkt wurde bei 48 von 224 (21,4%) der mit Luspatercept behandelten Patienten erreicht, im Vergleich zu 5 von 112 (4,5%) Patienten im Placebo-Arm (p<0,0001). Der mittlere Unterschied der Transfusionslast zum Ausgangswert betrug 1,35 transfundierte Einheiten in den Wochen 13-24 (p<0,0001). Des Weiteren wurde eine Reduktion der EK-Transfusionslast von ≥ 33% über einen beliebigen Zeitraum von 12 aufeinanderfolgenden Wochen innerhalb des Studienzeitraums evaluiert. 158 von 224 (70,5%) der Patienten im Luspatercept-Arm erreichten diesen Endpunkt im Vergleich zu 33 von 112 Patienten (29,5%) im Placebo-Arm (p<0,0001). Das Sicherheitsprofil war konsistent zu dem der Phase-II-Studie (7) und Luspatercept wies innerhalb der Studienpopulation eine gute Verträglichkeit auf. Zusammengefasst konnte Luspatercept die Transfusionslast erwachsener β-Thalassämie-Patienten also signifikant und klinisch relevant senken (8).

AUGMENT: Studie untersucht Einsatz von Lenalidomid beim follikulären Lymphom und Marginalzonenlymphom

Die immunmodulierende Substanz Lenalidomid ist seit Juli 2016 als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären (r/r) Mantelzell-Lymphoms zugelassen (9). Auf dem ASH-Kongress wurden im Dezember 2018 neue klinische Daten des Wirkstoffs zur Behandlung weiterer Lymphom-Entitäten aus der Gruppe der indolenten Lymphome vorgestellt: dem follikulären Lymphom (FL) und dem Marginalzonenlymphom (MZL). Präsentiert wurden erste Daten der Phase-III-Studie AUGMENT (Abstract #445), die die Chemotherapie-freie Kombination von Lenalidomid und Rituximab (R2) zur Behandlung von Patienten mit r/r indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht. In der multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie erhielten 358 Patienten mit r/r FL (n=295) und MZL (n=63) entweder R2 oder eine Rituximab-Therapie in Kombination mit Placebo. Der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach den IWG-Kriterien von 2007 ohne funktionelle Parameter, wie sie vom Independent Review Committee (IRC) bewertet wurden, wurde mit einer signifikanten Verbesserung von im Median 25,3 Monaten erreicht (medianes PFS: 39,4 Monate unter R2 vs. 14,1 Monate unter Rituximab in Kombination mit Placebo; HR=0,46; 95%-KI: 0,34-0,62; p<0,0001).

Auch die Resultate hinsichtlich verschiedener sekundärer Endpunkte waren unter Behandlung mit R2 signifikant verbessert: So betrug die Gesamtansprechrate (ORR) nach IRC Einschätzung unter R2 78% vs. 53% in der Kontrollgruppe (p<0,0001). Komplettremissionen (CR) wurden bei 34% der Patienten, die mit R2 behandelt wurden, beobachtet, während dies nur bei 18% im Rituximab-Arm der Fall war (p=0,001). Auch die mediane Ansprechdauer (DoR) zeigte sich unter R2 signifikant verlängert: 36,6 Monate vs. 21,7 Monate im Kontroll-Arm (HR=0,54; 95%-KI: 0,38-0,78; p=0,0007). In dieser ersten Analyse der AUGMENT-Studie zeigt sich zudem ein positiver Trend hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS). Relevante behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) aller Schweregrade, die im R2-Arm häufiger waren als im Kontroll-Arm (mit ≥ 10% Unterschied), waren Infektionen (63% vs. 49%), Hautreaktionen (32% vs. 12%), Verstopfung (26% vs. 14%), Thrombozytopenie (15% vs. 4%) und Tumor-Flare-Reaktionen (11% vs. 1%). TEAEs vom Grad 3/4 wurden bei 69% der Patienten im R2-Arm und bei 32% der Patienten im R-Placebo-Arm berichtet (10).

Quelle: Celgene

Literatur:

(1) Onkopedia-Leitlinie Myelodysplastische Syndrome (MDS), https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/pdf/index.pdf (Letzter Zugriff: 10. Januar 2019)
(2) Fenaux P et al. ASH Congress, 60th Annual Meeting 2018, Abstract 1.
(3) Suragani RN et al. Nat Med 2014;20:408-14.
(4) Platzbecker U et al. Lancet Oncol 2017;10:1338-47.
(5) Suragani RN et al Blood 2014;123:3864–72.
(6) Dussiot M et al. Nat Med 2014;20:398–407.
(7) Piga A et al. Blood 2015;126:752.
(8) Cappellini MD et al. ASH Congress, 60th Annual Meeting 2018, Abstract 163.
(9) Fachinformation REVLIMID®, Stand November 2018.
(10) Leonard JP et al. ASH Congress, 60th Annual Meeting 2018, Abstract 445.


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