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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Mai 2013

Therapiewahl beim fortgeschrittenen NSCLC entscheidend für Lebensqualität in der progressionsfreien Zeit

Husten, Schmerzen und Atemnot - diese Symptome prägen das Krankheitsbild von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und erhöhen ihren Leidensdruck zusätzlich. Wirksame Therapien für diese Patienten werden dringend benötigt. Die LUX-Lung 3-Daten zeigen eine signifikante Verzögerung des Tumorwachstums in der Erstlinientherapie  bei Patienten mit NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus gegenüber der Vergleichschemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed (1). Zudem ergab die Auswertung der EORTC-Fragebögen im Afatinib*-Arm im Vergleich zur Standardchemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed bei einem größeren Anteil der Patienten eine klinisch relevante Besserung tumorassoziierter Symptome wie Husten und Schmerzen (2).

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Diese Ergebnisse könnten auf den Wirkmechanismus des Tyrosinkinaseblockers (TKI) Afatinib* zurückzuführen sein. Afatinib* blockiert alle relevanten Rezeptoren der ErbB-Family. Voraussetzung für den Therapieentscheid in der Erstlinie ist die molekularpathologische Testung. Nur mit ihr können die für eine TKI-Behandlung geeigneten Patienten identifiziert werden. Dies war Konsens unter namhaften Lungenkrebs-Experten im Rahmen zweier Veranstaltungen von Boehringer Ingelheim auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) in Hannover. Schwerpunkt eines Roundtables unter Vorsitz von Dr. Karl-Matthias Deppermann, Erfurt, und eines "Meet the Expert" mit dem Onkologen Prof. Jürgen Wolf, Köln, und dem Pathologen Dr. Markus Tiemann, Hamburg, war die Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit bei der Behandlung von NSCLC-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.

Interdisziplinarität gewährleistet beste Wahl der Erstlinientherapie und damit größtmöglichen Nutzen für den Patienten

Ein interdisziplinärer Ansatz ist Voraussetzung für die umfassende Betreuung von Lungenkrebs-Patienten, dies war Konsens unter den Podiumsmitgliedern. Nur so sei es möglich, gleich in der Erstlinientherapie den Weg zu einer optimalen Behandlung mit potentiellem Benefit zu öffnen. Integraler Bestandteil des interdisziplinären Konzepts ist die EGFR-Mutationstestung. Ein Patient mit Mutation des EGF-Rezeptors hat eine bessere Prognose, da für ihn zielgerichtete Therapien zur Verfügung stehen. Diese sind bei EGFR-mutationspositiven Patienten einer Standard-Chemotherapie überlegen. Sie haben im Vergleich hierzu einen signifikanten Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS), der Verbesserung tumorassoziierter Symptome und der Lebensqualität gezeigt (1,3,4).

Aufgrund der hohen Rate des ethisch gebotenen Crossovers in den Studien war es bisher nicht möglich, für das Gesamtüberleben einen signifikanten Vorteil zu belegen. Jedoch kann die Überlebenszeit, die bei Patienten mit einem metastasierten NSCLC zwischen 8 bis 12 Monaten im Median liegt, bei Vorliegen einer EGFR-Mutation unter TKI-Therapie deutlich länger sein und bis zu 30 Monate betragen (5,6). Die molekular-pathologische Testung sei daher ein essenzieller Bestandteil der Anwendung zielgerichteter Therapien, betonten die Experten. Diese müsse standardmäßig in den diagnostischen Algorithmus integriert werden, so ihre einhellige Forderung. Wenn ein Adenokarzinom festgestellt wird, sollte automatisch eine EGFR-Mutationstestung durchgeführt werden. Die Therapie könne umso rascher eingeleitet werden, je besser der Workflow zwischen Therapeut und Pathologe abgestimmt ist. Dies gelinge besonders gut, wenn sich beide Seiten möglicher Probleme oder Fehlerquellen bewusst sind. Gemeinsame Workshops, bei denen sich die Fachkollegen über die jeweiligen Besonderheiten vor Ort austauschen, können einen wichtigen Beitrag leisten. Bei optimaler Abstimmung kann das Ergebnis einer EGFRMutationstestung nach einer Woche vorliegen. Die Entscheidung über die Erstlinientherapie beruhe damit auf einer validen Grundlage.

Husten, Dyspnoe und Schmerzen stehen im Vordergrund

Wie wichtig die Auswahl der geeigneten Erstlinientherapie ist, zeigt sich schon bei Diagnosestellung. Fast 90% der Patienten mit einem Lungenkarzinom weisen zu diesem Zeitpunkt bereits klinische Symptome auf. Am häufigsten leiden sie unter Husten (bis zu 75%), Dyspnoe (bis zu 60%) und Brustschmerzen (bis zu 49%) (7). Diese Symptome haben gravierende Auswirkungen auf ihren Lebensalltag. Die Patienten sind kaum belastbar und können normale Aktivitäten, wie z.B. Treppensteigen, nur noch mit Mühe bewältigen. Besonders hervorzuheben ist hier die Dyspnoe, sie stellt eine schwerwiegende Beeinträchtigung dar. Denn Atemnot äußert sich nicht nur als lebensbedrohliches Symptom, sie macht bereits bei geringer Ausprägung Angst. Die krankheitstypische Symptomatik führt außerdem dazu, dass die Betroffenen zunehmend die Öffentlichkeit meiden, beispielsweise weil Mitmenschen einen starken Husten als störend empfinden. Im schlimmsten Fall müssen sie ihre Arbeit und Hobbies aufgeben. Somit führen die körperlichen Einschränkungen zu einem Rückzug vom sozialen Umfeld.

Besseres Allgemeinbefinden ermöglicht Rückkehr in den Lebensalltag

"Lungenkrebs ist ein komplexes Krankheitsgeschehen, das für den Patienten einschneidende Veränderungen seines gewohnten Lebens zur Folge hat. Ein wichtiges Ziel der Behandlung besteht deshalb darin, die Progression der Erkrankung zu verzögern und belastende Symptome zu lindern", betonte Prof. Wolf. Afatinib*, ein irreversibler ErbBFamily- Blocker, greift mit seinem Wirkansatz diese Anforderungen auf. Denn in der LUX-Lung 3-Studie zeigte sich unter Afatinib* eine signifikante Verlängerung des PFS bei NSCLC-Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (del19 und L858R) von 6,9 Monaten auf 13,6 Monate gegenüber der als am wirksamsten geltenden Standardchemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed. Dies ist das bislang längste PFS, das in einer zulassungsrelevanten Studie zur Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC gegenüber der Vergleichschemotherapie mit Pemetrexed/Cisplatin beobachtet wurde. Das Potenzial von Afatinib* zeige sich auch in einer klinisch sehr relevanten Ansprechrate bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen, die im Vergleich zur Chemotherapie um das Dreifache höher ist (61% vs. 22%), betonte Prof. Wolf (Abb. 1) (8,9).
 

Abb. 1: Objektive Ansprechrate in der LUX-Lung 3–Studie bei Patienten mit häufigen Mutationen (8,9)


"Diese beim NSCLC bisher längste Verzögerung des Tumorwachstums in einer zulassungsrelevanten Studie bedeutet für den Patienten eine wichtige Entlastung. Er merkt, dass die Therapie wirkt, weil seine tumorbedingten Beschwerden zurückgehen", erläuterte der Experte.

In dieser Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Afatinib* darüber hinaus zu einer signifikant besseren Lebensqualität (erfasst mit EORTC-Fragebogen). Besonders bei den tumorassoziierten Symptomen Husten (67% vs. 60%; p=0,2444), Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103) und Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513) konnte eine klinisch relevante Besserung festgestellt werden. Unter der Therapie mit Afatinib* trat eine Verschlechterung von Husten (HR=0,60; p=0,007) und Dyspnoe (HR=0,68; p=0,145) signifikant später auf als unter der Standardchemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed. Bei Schmerzen betrug das Intervall bis zur Verschlechterung gegenüber der Standard-Chemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed 4,2 vs. 3,1 Monate (p=0,19, n.s.) (2).

"Durch den Rückgang der Symptome fühlt sich der Patient besser und kann wieder aktiv am Leben teilnehmen. Dies führt zu einem Rückgewinn an Lebensqualität", so der Kölner Onkologe weiter.

ErbB-Family, ein neues Target

Afatinib* setzt an einem übergreifenden Wirkmechanismus an. Die Substanz richtet sich gegen die ErbB-Family mit ihren vier Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4. Die Rezeptoren sind der jeweilige
Anfangspunkt von Signalkaskaden, die schließlich zum Wachstum der Zellen führen. Sie leiten Signale von außen in den Zellkern weiter und spielen damit eine entscheidende Rolle für das Tumorwachstum. Diese Signalkaskade wird aktiviert, indem sich je zwei Rezeptormoleküle zu einem Paar zusammenlagern (Dimerisierung). Die Rezeptoren der ErbB-Family sind bei Tumoren häufig überexprimiert oder mutiert. Eine Überaktivierung oder Mutation der ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen kann intrazelluläre Signalwege abnorm aktivieren und zu unkontrollierter Zellproliferation und Hemmung der Apoptose führen. Tumorwachstum und -ausbreitung werden dadurch gefördert (10,11). Aus diesem Grund ist die ErbBFamily für die onkologische Therapie eine besonders interessante Zielstruktur.

Bisher eingesetzte, reversible EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) richten sich gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (epidermal growth factor receptor, EGFR), also ein Mitglied der ErbB-Family. Das Wirkprinzip von Afatinib* geht über diesen Ansatz hinaus. Afatinib* bindet kovalent und somit irreversibel an die Tyrosinkinasedomänen von EGFR, HER2 und ErbB4 und verhindert so die Signalweiterleitung aller relevanten ErbB-Family-Rezeptordimere. Ob aufgrund des Wirkmechanismus von Afatinib* auch ein Vorteil gegenüber reversiblen TKIs angenommen werden kann, wird derzeit in zwei Studien überprüft (LUX-Lung 7 und LUX-Lung 8), die die Wirksamkeit des irreversiblen ErbB-Family-Blockers mit der von reversiblen EGFR-TKIs direkt vergleichen (12,13).

EGFR-Mutationstest ist eine ethische Pflicht gegenüber dem Patienten

Welche Patienten von Afatinib* künftig einen Nutzen haben könnten, lasse sich nur mit einem EGFR-Mutationstest herausfinden, betonten die Experten. Diese genetische Veränderung können bis zu 15% aller Patienten europäischer Herkunft mit einem Adenokarzinom der Lunge tragen. "Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes, einen Lungenkarzinom-Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung auf eine EGFR-Mutation zu testen. Denn seine Prognose und seine Lebensqualität hängen wesentlich davon ab, ob eine zielgerichtete Therapie eingesetzt wird", betonte Dr. Tiemann. "Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus, die zuerst eine Chemotherapie erhalten, werden nicht optimal behandelt", so der Pathologe weiter. Weil 30%-40% der Lungenkrebs-Patienten keine Zweitlinienbehandlung mehr erhalten können, müsse die wirksamste Therapie am Anfang stehen, ergänzte Prof. Wolf. Pneumologen, Onkologen und Pathologen trügen deshalb gemeinsam eine hohe Verantwortung.
 

*Afatinib ist eine noch nicht zugelassene Substanz, die sich noch in der klinischen Entwicklung befindet. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit
sind noch nicht vollständig nachgewiesen.

Literaturhinweise:
(1) Yang JCH et al. LUX-lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment
for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR activating mutations. Oral Presentation at 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2012; abstr. LBA7500
(2) Sequist LV et al. LUX-Lung 3: Symptom and health-related quality of life results from a randomized phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients harbouring EGFR mutations. ESMO 2012; abstr. 1229PD
(3) Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEJM 2009; 361(10):947-57
(4) Zhou C et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12(8): 735-742
(5) Griesinger F et al. DGHO-Leitlinie nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Stand: Oktober 2012
(6) Mitsudomi T et al. Updated overall survival results of WJTOG 3405, a randomized phase III trial comparing gefitinib (G) with cisplatin plus docetaxel (CD) as the first-line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR). J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr 7521, Poster)
(7) Goeckenjan G et al. Interdisziplinäre S3-Leitlinie Lungenkarzinom. Pneumologie 2010;64; Suppl. 2:S23-155
(8) Scagliotti GV et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551
(9) Scagliotti G et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two phase III studies. Oncologist. 2009;14:253-263
(10) Yarden Y et al. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer 2012;12(8):553-63
(11) Yarden Y et al. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(2): 127-37
(12) LUX-Lung 7: A Phase IIb Trial of Afatinib (BIBW2992) Versus Gefitinib for the Treatment of 1st Line EGFR Mutation Positive
Adenocarcinoma of the Lung; NCT01466660
(13) LUX-Lung 8: A Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) Versus Erlotinib for the Treatment of Squamous Cell Lung Cancer After at Least One Prior Platinum Based Chemotherapy; NCT01523587
(14) Solca F. et al. Target Binding Properties and Cellular Activity of Afatinib (BIBW 2992), an Irreversible ErbB Family Blocker J Pharmacol Exp Ther 2012; 343(2):342-350

Quelle: "LET’S WORK: Fortgeschrittenes NSCLC – Optimale 1st Line Therapie erfordert interdisziplinäre Zusammenarbeit" und "Meet the Expert" - Symposium und Pressekonferenz von Boehringer Ingelheim auf dem DGP 2013 in Hannover
 
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