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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. Januar 2014

Regelungs- und Erkenntnislücke bei der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln am Beispiel innovativer Arzneimittel in der Tumortherapie - Ausschluss für gesetzlich Versicherte?

Ist nach einer Konsultation die Verordnung eines Medikamentes erforderlich, kann die Ärztin oder der Arzt zwischen einem Rezepturarzneimittel oder einem Fertigarzneimittel wählen. Das Rezepturarzneimittel wird in der Apotheke für den Einzelfall, das Fertigarzneimittel von einem pharmazeutischen Unternehmer für eine vielfache Anwendung hergestellt. Für gesetzlich versicherte Patientinnen und Patienten wird die ärztliche Therapiefreiheit allerdings eingeschränkt: Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (ständige Rechtsprechung, beispielsweise BSG, Urteil vom 03.02.2010, AZ: B 6 KA 37/08 R) ist die Verordnungsfähigkeit zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung auf zugelassene Fertigarzneimittel (nach Arzneimittelgesetz oder nach europäischem Verordnungs- und Richtlinienrecht) eingeschränkt.

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Die Zulassung eines Arzneimittels sichere die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, so dass ein zugelassenes Arzneimittel, wenn kein Ausschluss eingreife, prinzipiell in der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig sei. Dies gelte für in der Apotheke hergestellte Rezepturarzneimittel erst einmal nicht, so die Sozialrichter. Mit der Zulassung eines Fertigarzneimittels ist somit davon auszugehen, dass dieses aufgrund der in klinischen Studien belegten Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die in der gesetzlichen Krankenversicherung aufgestellten Kriterien der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit erfüllt und somit verordnungs- und erstattungsfähig ist.

I.    Einführung zusätzlicher Anforderungen
Aufgrund hoher Ausgaben für Arzneimittel in der gesetzlichen Krankenversicherung ersann der Gesetzgeber eine zusätzliche Bewertung des "Kosten-Nutzen-Verhältnisses" bestimmter Arzneimittel. Zusätzlich zu der mit der Arzneimittelzulassung belegten Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit soll der medizinische Nutzen einer Behandlung gegen die damit verbundenen Ausgaben abgewogen werden. Mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) aus dem Jahr 2011 soll ein "Zusatznutzen" neu zugelassener Medikamente aufgrund einer Kosten-Nutzen-Bewertung des Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) erfolgen und im Anschluss ein angemessener Erstattungsbetrag gefunden werden. Da ein Arzneimittel ohne Nutzen nicht zuzulassen wäre, ist die klare Aufgabe der Bewertung eines "Zusatznutzens" eine Preisregulierung neuer Arzneimittel. Es bleibt also festzuhalten, dass für ein neues Fertigarzneimittel zur Erstattungsfähigkeit bzw. Preisfindung in der GKV nicht nur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen, sondern auch ein "Zusatznutzen" nachgewiesen werden muss.

II.    Was ist ein Zusatznutzen?
Bei der Bewertung eines Zusatznutzens soll mit Kriterien der evidenzbasierten Medizin untersucht werden, ob ein Arzneimittel einen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer Alternative hat. Nach den gesetzlichen Vorgaben in § 35a und § 35b SGB V und der Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM-NutzenVO) sind zur Bewertung des Zusatznutzens eines Arzneimittels "patientenrelevante therapeutische Effekte" zugrunde zu legen. Auch werden dafür Kriterien aufgezählt, die insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung des Überlebens, eine Verringerung von Nebenwirkungen und eine Verbesserung der Lebensqualität umfassen sollen. Durch die Wahl der Formulierung "insbesondere" wird klargestellt, dass diese Kriterien nicht abschließend sind. Jedenfalls reicht es nun in der gesetzlichen Krankenversicherung nicht mehr aus, dass Verschreibende ein zugelassenes Medikament auswählen. Dieses muss vielmehr gegenüber einer Vergleichstherapie nach den vorgenannten Kriterien überlegen sein, damit ein angemessener Erstattungsbetrag zustande kommt. Unter den folgenden Stufen kann der G-BA ein Arzneimittel einordnen:

Stufe 1:     erheblicher Zusatznutzen
Stufe 2:     beträchtlicher Zusatznutzen
Stufe 3:     geringer Zusatznutzen
Stufe 4:     nicht quantifizierbarer Zusatznutzen
Stufe 5:     kein belegbarer Zusatznutzen
Stufe 6:     geringerer Nutzen als der der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Der Beschluss des G-BA über einen Zusatznutzen und die darin vorgenommene Stufeneinteilung dienen als Grundlage für die Preisverhandlungen des pharmazeutischen Herstellers mit dem GKV-Spitzenverband, wobei der GKV-Spitzenverband dann als Nachfrage-Monopolist auftritt, dessen Ziel ein möglichst geringer Erstattungsbetrag ist.

III.    Die Schwierigkeit der Festlegung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie
Da im Rahmen eines Zulassungsverfahrens die Wirksamkeit eines Arzneimittels in klinischen Studien gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft wird, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall beispielsweise ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert herangezogen werden, stellt sich immer wieder die Frage, welche Vergleichstherapie bei der Beurteilung eines "Zusatznutzens" zu wählen ist. Problematisch wird es allerdings dann, wenn gar keine Vergleichstherapie auszumachen ist. In den gesetzlichen Vorgaben und der Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM-NutzenVO) ist allerdings festgelegt, dass der medizinische Zusatznutzen regelmäßig im Verhältnis zu einer zweckmäßigen Vergleichstherapie zu bestimmen ist. Gerade bei neuentwickelten Wirkstoffen ist ein Vergleich mit bisherigen Behandlungsansätzen gar nicht möglich oder nicht sinnvoll durchzuführen. Besonders eindrucksvoll wird dieses Problem am Beispiel innovativer Tumor-Behandlungen deutlich. Dies soll daher am Beispiel einer neuen Hautkrebsbehandlung erläutert werden:

Zur Behandlung des Basalioms, dem häufigsten Tumor an der Haut, liegt nun ein neues Medikament mit einem neuartigen Therapieansatz vor. Im Gegensatz zum Melanom, welches von melaninbildenden Pigmentzellen ausgeht, ist das Basaliom ein Hautkrebs, der von den basalen Zellschichten der Haut (Epidermis) ausgeht (daher auch Basalzellkarzinom genannt). Die Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision. Da das Basaliom sehr häufig im Gesichtsbereich auftritt, hat die Exzision bei ungünstiger Lokalisation oder großer Tumorausdehnung ihre Grenzen. Für diese Fälle blieb bislang nur eine Strahlentherapie übrig. Nun wurde EU-weit der Wirkstoff Vismodegib  zugelassen, der einen komplett neuen Wirkungsansatz verfolgt: Das Medikament hemmt ein Protein, das über einen Signalweg an Wachstumsvorgängen und damit auch am Tumorwachstum beteiligt ist. Gerade bei austherapierten Patienten konnten verblüffende Erfolge erzielt werden, da der betreffende Signalweg in den Tumorzellen des Basalioms stark aktiviert ist. Anwendungsgebiet ist das metastasierte Basaliom sowie das lokal fortgeschrittene, bei dem eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist. Wenn aber nun die chirurgische Exzision als Therapie der Wahl nicht in Frage kommt und dem Patienten auch eine Strahlentherapie nicht empfohlen werden kann, was soll dann als Vergleichstherapie gelten?

Für diesen Fall müßte festgestellt werden, dass eine Vergleichstherapie nicht existiert und dem innovativen Arzneimittel ein erheblicher Zusatznutzen attestiert werden. Dies ist in den gesetzlichen Vorgaben und der Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM-NutzenVO) aber nicht vorgesehen. Es ist vielmehr regelmäßig eine zweckmäßige Vergleichstherapie festzulegen und dann eine Vergleichsbewertung nach den Maßstäben der evidenzbasierten Medizin vorzunehmen. Ein für Patienten mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten neuer Therapieansatz, wie es beispielsweise das einschlägige New England Journal of Medicine der Therapie des Basalioms mit Vismodegib attestiert ("bislang größte Verbesserung der Therapie des Basalzellkarzinoms", NEnglJMed 2012, S. 2171), bei dem keine vergleichbare Therapie existiert, fällt durch das Bewertungsraster und offenbart eine Regelungslücke mit konterkarierendem Zwischenergebnis, denn dies hat zur Folge, dass für die bislang größte Verbesserung der Therapie des Basalioms (aaO) das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) im November 2013 in seiner Kosten-Nutzen-Bewertung zu einem erstaunlichen Ergebnis kommt: Es könne kein Zusatznutzen festgestellt werden. Diese Einschätzung wird insbesondere damit begründet, dass keine hinreichenden Daten zu einer zweckmäßigen Vergleichstherapie vorlägen. Obgleich jedem objektiven Beobachter klar ist, dass in diesem Fall der Hemmung eines Signalweges durch ein neuartiges Medikament keine zweckmäßige Vergleichstherapie festzulegen ist, geht das IQWiG vom Gegenteil aus. Bei einem metastasierten Basaliom, bei dem eine Operation ausscheidet, hätte man (palliativ) bestrahlen, bei nicht indizierter Strahlentherapie hätte man (palliativ) operieren können.

Bei dieser Einschätzung wird schon verkannt, dass die im Rahmen der Arzneimittelzulassung erforderlichen klinischen Prüfungen auch ethischen Aspekten genügen müssen. Nach der Richtlinie 2001/20/EG darf eine klinische Prüfung nur dann durchgeführt werden, wenn ein positives Votum einer Ethik-Kommission zum Nutzen gerade auch für den jeweiligen Prüfungsteilnehmer im Vergleich zu den zu erwartenden Risiken vorliegt. Einer Ausgestaltung einer klinischen Prüfung wie vom IQWiG gefordert könnten jedoch ethische Bedenken gegenüber stehen. Das IQWiG bemängelt aber die fehlende Datenlage bezüglich einer nicht existenten Vergleichstherapie, obgleich für den Nachweis eines Zusatznutzens randomisierte, verblindete und kontrollierte direkte Vergleichsstudien nicht unproblematisch durchgeführt werden könnten.

Auch überzeugt die Ansicht des IQWiG nicht, dass ausschließlich die in den gesetzlichen Vorgaben und der Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM-NutzenVO) aufgeführten Kriterien berücksichtigungsfähig sein sollen und Kriterien wie die objektive Ansprechrate des Tumors auf das Arzneimittel nicht ausreichen sein sollen. Trotz der nur beispielhaften Aufzählung der Kriterien ("insbesondere") ist das IQWiG tatsächlich der Auffassung, dass ein nachweisbarer Tumorrückgang als Kriterium nicht ausreicht, da dies noch keine Verbesserung der Lebensqualität mit sich brächte. Das IQWiG erkennt daher Endpunkte wie die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens oder des krankheitsfreien Überlebens nicht als aussagekräftig an, auch wenn diese von der europäischen Zulassungsbehörde EMA in der gerade aktualisierten Leitlinie zur klinischen Entwicklung von Arzneimitteln für Krebspatienten als relevant erachtet werden.

Denkt man diesen Ansatz weiter, müsste beispielsweise für ein neues Antibiotikum nicht nur eine Wirkung auf das Bakterienwachstum nachgewiesen werden, sondern dargelegt werden, dass mit dem Rückgang der Infektion auch die Lebensqualität des Einnehmenden verbessert wird. Hier muss man sich schon wundern. Zur Erinnerung: Es geht nicht um die Zulassung eines Arzneimittels, sondern nur um die Vergütung neuartiger Arzneimittel mit neuen Therapieansätzen in der gesetzlichen Krankenversicherung, bei denen die geforderten Evidenzstufen bezüglich einer Vergleichstherapie oft schon aus ethischen Gründen nicht zu erbringen sind. Diese Problematik wird sehr eindrucksvoll in einem eigentlich scherzhaft gemeinten Artikel des British Medical Journal (BMJ 2003, S. 1459) deutlich: Der Fallschirmgebrauch zur Verhinderung von Tod und schweren Traumen kann mangels kontrollierter randomisierter Studien nach den Grundlagen der evidenzbasierten Medizin nicht empfohlen werden. Nach den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin ist nicht nur die Wirksamkeit bei der Gruppe "mit Fallschirm", sondern auch der Vergleich mit einer Gruppe "ohne Fallschirm" anzustellen, wobei die Probandensuche für die letztere Gruppe schwierig ist und daher keine entsprechenden Studien vorliegen. Das Lachen bleibt aber schnell im Halse stecken, wenn genau diese Problematik bei neuen Tumortherapien durch die Evidenzkriterien des IQWiG auftritt. Gerade bei innovativen Arzneimitteln sind bei einem Beharren auf die streng formalen Kriterien der evidenzbasierten Medizin im Rahmen der Ermittlung eines Zusatznutzens zahlreiche Fälle vorprogrammiert, in denen große Verbesserungen der Therapie den Patienten in der gesetzlichen Krankenversicherung vorenthalten bleiben werden.

Auch wird hier die nun mit dem Patientenrechtegesetz ins Bürgerliche Gesetzbuch festgeschriebene Entscheidungsfreiheit der Patientinnen und Patienten völlig missachtet: Was ist eigentlich in den Fällen, in denen Patienten die vom G-BA und dem IQWiG zugrunde gelegte, möglicherweise deutlich schlechtere Vergleichstherapie von vornherein ablehnen? Ist es ethisch überhaupt vertretbar, Patientinnen und Patienten Vergleichsgruppen mit deutlich schlechteren Therapien zuzuordnen?

IV.    Fazit
Für die Patienten in der gesetzlichen Krankenversicherung besteht die große Gefahr, dass diese für eine kurzfristige Kostenersparnis langfristig von neuentwickelten Behandlungsansätzen aufgrund des bürokratischen und restriktiven Systems der frühen Nutzenbewertung ausgeschlossen werden. Dies gilt insbesondere in der Tumortherapie, wenn Arzneimittelzulassungsbehörden wegen überragender Wirksamkeit neuer Arzneimittel und dem Fehlen von Therapiealternativen die vom IQWiG geforderten Evidenzstufen nicht für notwendig erachten. Es liegt auf der Hand, dass teure Neuentwicklungen im Arzneimittelbereich die hohen Entwicklungskosten einspielen müssen. Wird innovativen Neuentwicklungen durch die Einstufung eines fehlenden oder lediglich geringen Zusatznutzens ein adäquater Erstattungsbetrag versagt, ist abzusehen, dass den Versicherten in der gesetzlichen Krankenversicherung zwar eine wirtschaftliche, allerdings nach dem Stand der Wissenschaft nicht mehr ausreichende Therapie zuteil werden wird. Die Neuentwicklung von Arzneimitteln wird dadurch immer riskanter, was letztlich alle Patienten betreffen wird. Eine Fehlentwicklung für die Prüfung des Zusatznutzens wurde für Bestandsarzneimittel bereits erkannt und im Koalitionsvertrag aufgenommen. Jetzt wird es für die neue Bundesregierung höchste Zeit, eine grundlegende Überarbeitung der Vorgaben für die frühe Nutzenbewertung bei innovativen neuen Arzneimitteln vorzunehmen. Bereits im AMNOG-Entwurf war ursprünglich eine Regelung für den "Solisten" vorgesehen, für den es keine Vergleichstherapie gibt - ein Ansatz, den es erneut zu verfolgen gilt. Dabei wird darauf zu achten sein, dass eine Kosten-Nutzen-Bewertung nicht dazu dienen kann, Patienten aus Kostengründen mit der Stellschraube zu hoher Evidenzanforderungen von neuen und innovativen Therapien auszuschließen.

Dr. Christian Link-Eichhorn
Rechtsanwalt und Arzt
Prof. Dr. Thomas Schlegel
Rechtsanwalt
Prof. Schlegel Hohmann Mangold & Partner
Kanzlei für Medizinrecht
Hanauer Landstr. 328-330
60314 Frankfurt/Main
Tel. 069-43059-600
kanzlei@MedizinRecht.de
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Quelle: MedizinRecht.de
 
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