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30. August 2012

Pazopanib: Neue Zweitlinien-Behandlungsoption für ausgewählte Subtypen des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms

GlaxoSmithKline Deutschland (GSK) gab bekannt, dass Pazopanib (Votrient®) seit 7. August 2012 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Behandlung ausgewählter Subtypen des Weichteilsarkoms zugelassen ist. Pazopanib ist in dieser Indikation für erwachsene Patienten angezeigt, die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Therapie progredient wurden. GIST, Adipozytische Sarkome und verschiedene seltene Subtypen waren von der Zulassungsstudie ausgeschlossen (1).

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Die Zulassung begründet sich auf die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie PALETTE (PAzopanib ExpLorEd in sofT TissuE sarcoma) (2). Studienziel war es, Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom ausgewählter Subtypen zu untersuchen. Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) der Gesamtpopulation festgelegt. Um an der Studie teilzunehmen, mussten Patienten zuvor mit einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen behandelt worden, oder für eine solche Behandlung nicht in Frage gekommen sein. Außerdem durfte keine Vorbehandlung mit einem Angiogenese-Inhibitor erfolgt sein, die Erkrankung muss anhand der RECIST-Kriterien V 1.0 messbar sein und eine fortschreitende Erkrankung oder Unverträglichkeit auf die unmittelbar vorangegangene Therapie bestehen. Die Randomisierung der Patienten (n=369) erfolgte im Verhältnis 2:1. Es erhielten 246 Patienten einmal täglich 800 mg Pazopanib und 123 Patienten Plazebo (2).

Fast 3 Mal längeres krankheitsfreies Überleben mit Pazopanib vs. Plazebo

Pazopanib führte gegenüber Plazebo zu einer signifikanten Verlängerung des PFS. So betrug der mediane PFS bei Pazopanib 20 Wochen im Vergleich zu 7 Wochen unter Plazebo. HR = 0,35 (95% KI 0,26-0,48; p < 0,001). Pazopanib bewirkte damit eine 65%ige Reduktion des Progressions- oder Todesrisikos im Vergleich zu Plazebo.

Bei unterschiedlichen Weichteilsarkom-Subtypen, wie z.B. dem Leiomyosarkom oder dem Synovialsarkom, führte Pazopanib gleichermaßen zu einer signifikanten Verlängerung des PFS verglichen mit Plazebo. Bei der Endauswertung betrug das Gesamtüberleben im Pazopanib-Arm 12,6 Monate (95% KI 10,9-14,9) gegenüber 10,7 Monaten im Plazebo-Arm (95% KI 9,0-13,1, p = 0,256, statistisch nicht signifikant).

Pazopanib: gut charakterisiertes Nebenwirkungsprofil, mit Plazebo vergleichbare HRQoL

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Sarkompatienten laut Fachinformation über alle Grade waren Fatigue 47%, Diarrhoe 46%, Übelkeit 44% und Hypertonie 40%. Die überwiegende Anzahl an Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1/2).
Die häufigsten Laborwertveränderungen der Grade 3/4, die bei Patienten im Pazopanib-Arm beobachtet wurden, waren Anstiege der ALT/AST.
Zu allen drei Messzeitpunkten (Wochen 4, 8 und 12) war bei den Patienten eine vergleichbare gesundheitsbezogene Lebensqualität („health-related quality of life“, HRQoL) zu beobachten. Bei den spezifischen Symptomen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Durchfall konnten klinisch relevante Unterschiede zwischen Pazopanib und Plazebo festgestellt werden. Dies entspricht den bekannten Nebenwirkungen von Pazopanib.

Pazopanib ist der einzige Tyrosinkinase-Inhibitor für die 2nd-line Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen, dessen klinische Evidenz auf Phase III-Daten beruht.

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Votrient®, Stand Juli 2012
(2) Data on file. VEG110727. GlaxoSmithKline, 2011. Available at: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com, Juli 2012

Quelle: GSK
 
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