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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. September 2014

Dosisoptimierungsstudie CA180-034: Qualitativ hochwertige und langfristig stabile Remissionen mit einmal täglich 100 mg Dasatinib

Die Dosisoptimierungsstudie CA180-034 (1) zeigt, dass Dasatinib bei erwachsenen Patienten mit Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, die gegenüber Imatinib resistent oder intolerant waren, in der Dosierung von 1x täglich 100 mg stabile und qualitativ hochwertige Remissionen erzielt. Die Follow-up-Daten über 6 Jahre (2) zeigen die langfristige Stabilität der hochwertigen Remissionen auch bei stark vorbehandelten Patienten mit einem Gesamtüberleben von 71%.

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In die offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie waren 670 Patienten mit Ph+ CP-CML eingeschlossen, die gegenüber Imatinib resistent oder intolerant waren. Sie wurden in 4 Studienarme eingeteilt und erhielten als Studienmedikation Dasatintb 100 mg 1x täglich (n=167) oder Dasatinib 50 mg 2x täglich (n=168) oder Dasatinib 140 mg 1x täglich (n=167) oder Dasatinib 70 mg 2x täglich (n=168). Alle Patienten hatten eine Vortherapie mit Imatinib erhalten, ein Drittel sogar eine Dosis von 800 mg oder mehr. Primärer Studienendpunkt war die gute zytogenetische Remission (MCyR) nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten bei Imatinib-resistenten Patienten. 

Optimale Dosierung: Dasatinib 100 mg 1x täglich

Die Therapie mit Dasatinib zeigte in allen Therapiearmen ein konsistentes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen nach Versagen der Standardtherapie mit Imatinib. Als optimale Dosierung erwies sich Dasatinib 100 mg 1x täglich. Es wurden vergleichbare Raten bei CHR (86-92%), MCyR (54-59%) und CCyR (41-45%) erreicht. Die Zeit bis zum Erreichen einer zytogenetischen Response sowie die Dauer waren vergleichbar. Beim progressionsfreien Überleben (PFS) und beim Gesamtüberleben (OS) gab es keine signifikanten Unterschiede in den Therapiearmen.

In der Zeitlinientherapie mit Dasatinib zeigte sich im Langzeit-Follow-up ein Gesamtüberleben von 71% nach 6 Jahren. 49% der Patienten blieben während der gesamten Beobachtungsdauer progressionsfrei. 10 Patienten transformierten in die AP/BK, 9 Patienten waren Imatinib-resistent und ein Patient Imatinib-intolerant. Hierbei handelt es sich um die über den längsten Zeitraum dokumentierte Nachbeobachtung zu Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation für Patienten, die gegenüber Imatinib resistent oder intolerant sind.

Frühe und hochwertige Remissionen relevant für langfristige Stabilität

Zudem wurde beobachtet, dass das frühe Erreichen einer molekularen Remission die Wahrscheinlichkeit erhöht, im Beobachtungszeitraum progressionsfrei zu bleiben. Patienten, die nach 3 Monaten eine molekulare Remission mit BCR-ABLIS ≤ 10% aufwiesen, hatten ein PFS von 64% und ein OS von 83%, während Patienten mit einer molekularen Remission nach 3 Monaten von BCR-ABLIS > 10% ein deutlich schlechteres PFS von 26% (p<0,0001) bzw. ein OS von 59% (p<0,0001) aufwiesen (2).

Das Sicherheitsprofil erwies sich für die Dosierung mit Dasatinib 1x 100 mg täglich als am günstigsten. Im Follow-up nach mindestens einem und maximal 8 Monaten unter 1x täglich 100 mg Dasatinim im Vergleich zu 2x täglich 70 mg Dasatinib traten signifikant weniger Pleuraergüsse (alle Grade: 7% vs. 16%; p=0,024) und Thrombozytopenien (Grad 3/4: 22% vs. 37%; p=0,004) auf. Außerdem war bei weniger Patienten eine Dosisunterbrechung (51 vs. 68%), Dosisreduktion (30 vs. 55%) oder ein Therapieabbruch (16 vs. 23%) angezeigt (1). Die Sicherheitsdaten nach 6 Jahren Beobachtungsdauer stimmen mit diesem Profil überein (2). Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse über einen Zeitraum von 6 Jahren waren Grad 3/4 hämatologische Nebenwirkungen: Neutropenie (36,4%), Thrombozytopenie (23,6%) und Anämie (12,7%). Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 waren im gleichen Zeitraum Diarrhoe (4,3%), Infektionen (6,1%) und Pleuraergüsse (5,3%).

Die Dosisoptimierungsstudie zeigt damit, dass Dasatinib in der empfohlenen Dosierung von 1x täglich 100 mg stabile und qualitativ hochwertige Remissionen erzielt und dass dieses einfache Dosisregime gegenüber der ursprünglich zugelassenen 2x täglichen Gabe von 70 mg die günstigste Relation von Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist. Dasatinib wird von nationalen (3) und internationalen (4) Fachgesellschaften auch für den Einsatz in der Erstlinie empfohlen.
as

Literaturhinweise:
(1) Shah NP et al. J Clin Oncol. 2008; 26(19):3204-12
(2) Shah NP et al. Blood. 2014; 123(15):2317-24
(3) Hochhaus A et al., DGHO-Leitlinien CML, Stand: Januar 2013. http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml
(4) Baccarani M et al., European LeukemiaNet recommendationsfor the management of CML: 2013. Blood. 2013; 122(6):872-84

Quelle: Brystol-Myers Squibb
 
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