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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. April 2014

DKK 2014: Chronische lymphatische Leukämie - Chemoimmuntherapie mit Bendamustin bewährt sich in Studien und in der Praxis

Die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) vergleicht in der CLL10-Studie bei fitten Patienten mit unvorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Kombination von Bendamustin und Rituximab (BR) mit dem für diese Patienten derzeit als Standard geltenden FCR-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab). Die erste Zwischenanalyse der Studie wurde im Dezember 2013 auf dem ASH Kongress vorgestellt (Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 526). Während des Deutschen Krebskongresses 2014 in Berlin diskutierten CLL-Experten diese Daten im Rahmen eines Symposiums und eines Pressegesprächs. Die Zwischenergebnisse deuten an, dass BR bei fitten, älteren Patienten über 65 Jahre ähnlich effektiv ist wie FCR, jedoch erheblich besser verträglich. In dieser Altersgruppe traten unter BR nur halb so viele schwere Infektionen auf wie unter FCR. Bestätigt werden diese Daten auch im Praxisalltag der CLL-Behandlung durch das deutsche Tumorregister Lymphatische Neoplasien, dessen Ergebnisse ebenfalls beim ASH Kongress präsentiert wurden (Knauf W et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 4181). BR war mit 65% das am häufigsten in der Erstlinientherapie der CLL eingesetzte Regime, wohingegen weniger als 15% der Patienten FCR erhielten.

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Die CLL gehört zu den niedrig malignen Lymphomen. Sie wird anhand eines kleinen Blutbildes diagnostiziert, wobei eine Zahl von mehr als 5.000 klonalen B-Zellen/µL im peripheren Blut als pathologisch gilt. "Die Konzentration von >5.000 klonalen B-Zellen/µL haben wir pragmatisch als Grenze für die Definition einer CLL gesetzt", erläuterte Prof. Dr. med. Martin Dreyling, München. Neue molekulare Methoden ermöglichen heute eine genaue Klassifikation der Lymphozyten und es zeigt sich, dass bei 10-20% der über 80-jährigen Normalbevölkerung Veränderungen im Immunsystem nachweisbar sind, sagte Dreyling. Wenn noch spezifische Veränderungen am Antigen-Rezeptor der B-Zellen sowie zusätzliche genetische Faktoren hinzukommen, entstünde daraus eine maligne Erkrankung. "Für mich ist die CLL gar keine richtige Leukämie, sondern eine chronische Alterserkrankung. Die CLL ist nur die Spitze des Eisbergs", erläuterte Dreyling. Er verwies auf eine epidemiologische Erfassung des Tumorregisters München, die rund 4,5 Millionen Einwohner einschließt. Sie zeigt, dass nur etwa ein Viertel der CLL-Patienten jünger als 65 Jahre sind.

Kriterien für die Behandlung der CLL

Entscheidend für die Notwendigkeit einer Behandlung seien das Erkrankungsstadium und die Symptomatik. Im Stadium A ist weder eine Anämie noch eine Thrombopenie zu beobachten und weniger als 3 Lymphknoten-Areale sind vergrößert. Bei mindestens 3 vergrößerten Lymphknotenarealen ohne bestehende Anämie und Thrombozytopenie liegt ein Stadium B vor. In diesen Stadien ist in der Regel keine Behandlung, sondern eine sorgfältige Beobachtung erforderlich. Kriterium für Stadium C sind Anämie (Hb < 10 g/dl) und/oder Thrombopenie (< 100/nl). "Stadium C muss immer behandelt werden", so Dreyling. In diesem Stadium sei im Knochenmark für die gesunden Blutzellen nicht genügend Platz vorhanden, um zu wachsen.

Die Therapie der CLL orientiert sich an der biologischen Fitness der Patienten. Bei den meisten, in der Regel älteren und weniger fitten Patienten bestand sie aus milden, gut verträglichen Therapien. Jüngere Patienten mit gutem Allgemeinzustand erhalten hingegen eine aggressivere Chemoimmuntherapie, die jedoch auch schlechter toleriert wird. Heute wird bei der Therapieentscheidung grundsätzlich zwischen sehr fitten und sehr unfitten Patienten unterschieden. "Das war der Ausgangspunkt, bevor wir die Ergebnisse der CLL10-Studie hatten", erläuterte Dreyling. "Bei Patienten, die weder völlig fit noch völlig unfit waren, war nicht klar, welche Therapie die bessere ist. Wir wussten, dass FCR für die älteren Patienten zu intensiv ist, sollten sie also BR erhalten?" Dieser Frage ging die CLL10-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) nach, die laut Dreyling die weltweite Forschung auf dem Gebiet der CLL ganz entscheidend vorangetrieben hat.

"Registerdaten zeigen, dass 65% der deutschen CLL-Patienten früher oder später BR erhalten. Trotzdem gab es bisher keinen klaren wissenschaftlichen Beleg dafür, ob BR eine gleichwertige oder günstigere Therapieoption zu FCR ist", erläuterte der Studiensekretär der CLL-Studiengruppe, Prof. Dr. med. Clemens Wendtner, München. Um diesen Beleg zu erbringen, führte die DCLLSG die CLL10-Studie durch. Ziele waren die Darstellung der Nichtunterlegenheit von BR im Vergleich zu FCR und Untersuchungen zur Verträglichkeit von BR und FCR. Wendtner stellte Daten einer geplanten Zwischenanalyse dieser Studie vor, die die auf dem ASH 2013 gezeigten Informationen noch ergänzten.
 
Zwischenergebnisse der CLL10-Studie

Die internationale, multizentrische Phase-III-Studie CLL10 vergleicht die Kombination von Bendamustin und Rituximab (BR) mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) als derzeitigem Standard in der Primärtherapie der CLL (Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 526). In die Studie sind 564 zuvor unbehandelte und körperlich fitte CLL-Patienten (Cumulative Illness Rating Score, CIRS ≤ 6) in den Binet-Stadien C oder den behandlungsbedürftigen Stadien B oder A ohne 17p-Deletion und mit guter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min) eingeschlossen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 25 mg/m² Fludarabin und 250 mg/m² Cyclophosphamid an den Tagen 1-3 sowie im Zyklus 1 375 mg/m2 Rituximab und in den Zyklen 2-6 500 mg/m2 Rituximab oder 90 mg/m² Bendamustin an den Tagen 1-2 mit 375 mg/m2 Rituximab im Zyklus 1 und 500 mg/m2 Rituximab in den Zyklen 2-6.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 bzw. 62 Jahre. Wendtner verdeutlichte, dass im BR-Arm mit 21,5% deutlich mehr Patienten über 70 Jahre alt waren als im FCR-Arm (13,8%, p=0,020). Zusätzlich kam es zu einer Unausgewogenheit bei der Verteilung der Patienten mit unmutiertem IgHV-Status, der einen ungünstigen Prognosefaktor darstellt: Im BR-Arm befanden sich hochsignifikant mehr Patienten mit dem ungünstigen unmutierten IgHV-Status als im FCR-Arm (67,8% vs. 55,3%, p=0,003). Diese ungleiche Verteilung könnte möglicherweise die Ergebnisse beeinflussen.

Erste Zwischenanalyse deutet die Nicht-Unterlegenheit von BR an

Insgesamt waren zum ASH 2013 die Daten von 547 Patienten hinsichtlich des Therapieansprechens auswertbar. Fast alle Patienten in beiden Armen sprachen auf die Behandlung an. "Das Gesamtansprechen beträgt in beiden Therapiearmen 97,8%. Das heißt, nur sehr wenige Patienten haben keinen Profit von der Therapie", erläuterte Wendtner. Ein komplettes Ansprechen erreichten mehr Patienten unter FCR als unter BR (47,4% vs. 38,1%, p=0,031). FCR induziert zudem eine höhere Rate an MRD-negativen Remissionen. Für FCR war der primäre Studienendpunkt - das progressionsfreie Überleben (PFS) - zum Zeitpunkt der Interimsanalyse noch nicht erreicht vs. 44,9 Monate im BR-Arm (p=0.041) (unpublizierte Daten, Vortrag Eichhorst, ASH 2013).

In der Subgruppe der jüngeren Patienten unter 65 Jahren betrug das mediane PFS mit BR 36,5 Monate, während das mediane PFS mit FCR noch nicht erreicht ist (p=0,016). "Bei den jüngeren Patienten ist aus meiner Sicht relativ klar, dass FCR eine gewisse Überlegenheit hat. Der p-Wert ist signifikant", erläuterte Wendtner und fuhr fort: "Bei den älteren Patienten sieht das aber anders aus. Hier ist kein signifikanter Unterschied zwischen BR und FCR zu verzeichnen." Bei den Patienten über 65 Jahren, die insgesamt die Mehrheit der Patienten darstellen, beträgt das mediane Gesamtüberleben unter FCR 45,6 Monate und ist unter BR noch nicht erreicht (p=0,757). "Dieselbe Analyse ist auch bei Patienten über 70 Jahren gemacht worden, da ergibt sich dasselbe Bild", so Wendtner. BR ist in dieser Patientengruppe mindestens ebenso effektiv.

Nach 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben unter FCR 94,2% und unter BR 95,8% (p=0,593). "Zum jetzigen Zeitpunkt kann man sagen, dass das Gesamtüberleben unter BR genauso gut ist wie unter FCR", interpretierte Wendtner.

BR deutlich besser verträglich als FCR

Hinsichtlich schwerer Nebenwirkungen (Common Toxicity Criteria, CTC Grad 3-5) erwies sich BR als signifikant weniger aggressiv als FCR: 78,5% vs. 90,8% (p<0,001). Patienten unter BR hatten signifikant weniger hämatologische Nebenwirkungen (66,9 vs. 90,0%, p=0,001) wie Neutropenien (56,8 vs. 81,7%, p<0,001) und Leukopenien (47,8 vs. 79,6%, p<0,001). Besonders gravierend ist die Infektionsrate, da Infektionen häufig eine Antibiose bzw. einen Krankenhausaufenthalt, ggf. auf der Intensivstation notwendig machen. Unter FCR entwickelten 39% der Patienten schwere Infektionen, dies war hochsignifikant mehr als unter BR (25,4%, p=0,001). Bei Patienten über 65 Jahren betrug die Rate an schweren Infektionen im BR-Arm 24,7% und im FCR-Arm 47,4% (p=0,002). Wendtner betonte, dass damit bei den älteren Patienten unter FCR fast doppelt so viele Infektionen auftraten wie unter BR. Insbesondere für Patienten, die FCR erhalten, empfahl er eine Infektionsprophylaxe. Insgesamt konnten im BR-Arm mehr Patienten alle sechs Behandlungszyklen erhalten als im FCR-Arm (80 vs. 71%) (Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 526).

Wendtner erläuterte zusammenfassend die Auswirkung dieser Studiendaten auf seine persönlichen Therapieempfehlungen "BR ist meiner Einschätzung nach der aktuelle Standard für die älteren fitten Patienten", sagte er. Er betonte noch einmal, dass nur 10-20% der CLL-Patienten jünger und sehr fit seien und für diese FCR weiterhin als Standard gelte. Für fitte Patienten über 65 Jahre mit CIRS < 6 empfiehlt er eine Therapie mit BR, da diese vergleichbare Effektivität wie FCR gezeigt habe bei signifikant besserer Verträglichkeit und nur etwa halb so viele schwere Infektionen (CTC Grad 3-5) wie FCR. Weniger fitte Patienten können nach seiner Einschätzung eine Bendamustin-Monotherapie erhalten, noch weniger fitte Patienten Chlorambucil plus Rituximab oder - bei schlechterem Zustand - nur Chlorambucil. Sehr unfitte Patienten sollten eine bestmögliche Supportivtherapie erhalten.

Patientenpopulation in CLL-Studien nicht repräsentativ für die Praxis

Was die zurzeit vorliegenden Studiendaten für die CLL-Behandlung in der Praxis bedeuten, berichtete Prof. Dr. med. Wolfgang Knauf, Frankfurt, aus Sicht eines niedergelassenen Hämato-Onkologen. Er wies darauf hin, dass die Altersgrenze in Studien häufig bei 65 Jahren liegt, während das mediane Alter der CLL-Patienten bei Diagnosestellung 72 Jahre beträgt. "Da wir wissen, dass zwei Drittel der Patienten anfangs gar nicht therapiebedürftig sind, können wir davon ausgehen, dass das mediane Alter bei Therapiebeginn tatsächlich bei 74-75 Jahren liegt. Wenn ich Studiendaten mit einem Patientendurchschnittsalter von 61 Jahren betrachte, muss ich mich fragen, was das mit der Realität zu tun hat", stellte Knauf in Frage. Des Weiteren erklärte er, dass es problematisch sei, sich bei der Planung von Studien auf das chronologische Alter von Patienten festzulegen. Vielmehr müsse man das biologische Alter berücksichtigen, wofür es jedoch keine internationalen Regeln, wohl aber Diskussionen hinsichtlich möglicherweise verwendbarer Punkte-Scores gebe.

Knauf stellte heraus, dass Fludarabin und später FCR die Effektivität der CLL-Therapie zwar sehr verbessert hätten, er hob aber wiederum hervor, dass FCR bei vielen Patienten nicht anwendbar ist, z.B. dann, wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion, präexistierende Nervenschädigungen oder ein erhöhtes Infektionsrisiko vorliegen oder der Patient physisch nicht fit ist.

Einordnung der vorläufigen Ergebnisse der CLL10-Studie für die Praxis

Bei der Rekrutierung für die CLL10-Studie war das biologische Alter - unter Berücksichtigung des CIRS-Scores - verwendet worden. In der Studie waren jedoch nur etwa 14% der eingeschlossenen Patienten älter als 70 Jahre. Die Altersgruppe der über 70-Jährigen, zu der ein Großteil der CLL-Patienten gehört, war in der Studie also deutlich unterrepräsentiert. Ungefähr zwei Drittel der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Bei diesen Patienten war das PFS in der Zwischenanalyse im FCR-Arm signifikant länger als im BR-Arm. In der Gruppe der Patienten ≥ 65 Jahre war das PFS unter BR genauso lang wie unter FCR. Knauf gab zu bedenken, dass es sich bei den vorgestellten Daten nicht um eine Endanalyse, sondern um eine Zwischenanalyse mit relativ kurzer Beobachtungszeit handelt. Außerdem sei das statistische Design der Studie für solche Subgruppenanalysen und auch noch zum Zeitpunkt einer solchen Zwischenanalyse gar nicht ausgelegt. Er warnte davor, die Daten in die eine oder die anderer Richtung zu euphorisch auszulegen.

Besonders die hohe Infektionsrate unter FCR mit 39% schweren Infektionen (CTC Grad 3-5)  stimmte ihn bedenklich. Unter BR betrug sie 25,4%. "Das Erschreckende ist, dass das Infektionsrisiko nicht aufhört, sondern weitere Infektionen auftreten, wenn wir die Patienten nach Ende der Therapie konsequent weiter beobachten", berichtete er. Ein halbes Jahr nach Abschluss der Therapie waren im FCR-Arm bei 45% der Patienten schwere Infektionen aufgetreten und im BR-Arm etwa 30%. Dies führte Knauf darauf zurück, dass besonders FCR aber  auch BR scheinbar auch nach der Therapie eine langanhaltende Immunsuppression bewirken, die aber unter BR weniger stark ausgeprägt ist.

Deutsches Tumorregister bestätigt: Mehrheit der CLL-Patienten erhält BR

Um zu untersuchen, ob die in Studien eingeschlossenen Patienten die Behandlungsrealität in Deutschland widerspiegeln, sammelt das Tumorregister Lymphatische Neoplasien (TLN) prospektive Daten u.a. zu den beiden Chemoimmuntherapien BR und FCR im klinischen Alltag in deutschen hämato-onkologischen Praxen. Im Rahmen des Registers werden die Patienten über fünf Jahre nachbeobachtet. Seit Mai 2009 wurden insgesamt 3.500 Patienten in das Tumorregister eingeschlossen. Auf der ASH Tagung 2013 präsentierte Knauf  eine Analyse von 485 CLL-Patienten, die BR oder FCR als Primärtherapie erhalten hatten (Knauf W et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 4181).

Die Daten dieses Tumorregisters bestätigen, dass FCR eher bei jüngeren Patienten eingesetzt wird: Unter den mit BR therapierten Patienten (n=348) betrug das mediane Alter 70 Jahre, unter FCR (n=137) 63 Jahre (p<0,001). 26% der mindestens 70-Jährigen erhielten FCR, während 58% aller Patienten dieser Altersgruppe BR erhielten. Tumorstadien und Begleiterkrankungen waren in etwa gleichmäßig auf beide Therapien verteilt. Laut Knauf werden ältere Patienten tendenziell eher mit BR behandelt als mit FCR. Zudem zeigen die Registerdaten, dass der Einsatz von BR seit 2009 kontinuierlich zugenommen und der von FCR kontinuierlich abgenommen hat. "Hier scheint sich auch eine Lernkurve unter uns niedergelassenen Hämatologen abzubilden. Das heißt, dass wir mit zunehmender Erfahrung im Umgang mit diesen Regimen natürlich auch unsere Präferenzen setzen", interpretierte Knauf, der bei BR eine "Symbiose aus Wirksamkeit und Verträglichkeit und damit auch eine Akzeptanz bei Patienten und anwendenden Ärzten" sieht. Im Jahr 2013 war Bendamustin mit > 65% das am häufigsten eingesetzte Regime. Weniger als 15% der Patienten erhielten FCR.

Das Gesamtansprechen der im Register aufgenommenen Patienten war bei beiden Regimen vergleichbar (92% unter BR und 97% unter FCR), auch bezogen auf die kompletten Remissionen (45% unter BR und 40% unter FCR), wobei diese nur nach klinischen Gesichtspunkten ausgewertet wurden, weshalb Knauf sie als "unbestätigt" (CRu) bezeichnete.

"Das deckt sich gut mit den kontrollierten Studiendaten der CLL-Studiengruppe, die ein Ansprechen von 98% für beide Therapieregime dokumentierten. Das heißt, außerhalb der klinischen Studie wird bezüglich des Ansprechens das Studienergebnis der CLL10-Studie reproduziert und bestätigt", folgerte Knauf. Nach einer Alters-Adjustierung der Daten ergibt sich laut Knauf kein Unterschied im PFS zwischen den beiden Therapiearmen. Beim Gesamtüberleben, das unter FCR länger zu sein scheint als unter BR, kommt nach Knauf noch die bei den im Schnitt sieben Jahre älteren FCR-Patienten altersbedingt erhöhte Sterberate hinzu. "Wenn ich das altersadjustiert betrachte, ist kein Unterschied mehr da", meinte Knauf.

Wie Knauf zusammenfassend feststellte, spiegelt das TLN-Register die Behandlungsrealität in Deutschland wider und bestätigt die Studiendaten der CLL10-Studie auch im praktischen Alltag. "In jedem Fall ist BR weniger toxisch als FCR und dies unabhängig von der Altersgruppierung und speziell, wenn man die Hämatotoxizitäten und die schweren Infektionen betrachtet." Bei fitten Patienten über 65 Jahre sei BR bezüglich der Gesamtansprechraten genauso effektiv wie FCR und bezüglich des PFS dem FCR-Schema nicht unterlegen, was die Therapiewahl der am Register beteiligten Ärzte von BR als häufigstes Schema bei CLL-Patienten positiv bestätigt.

Dr. Petra Ortner, München

Zum Pflichttext

Quellen: Symposium der Mundipharma GmbH "CLL - die richtige Balance zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit" anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses vom 19. bis 22. Februar 2014 in Berlin und Mundipharma Expertengespräch für die Fachpresse am 20. Februar 2014 in Berlin
 
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